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《研究综述:2019年2月1日》

  • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2019-03-11

  • 新的图谱将细胞重新编程、对睡眠时间偏好的基因洞察力、按微流体分类的免疫细胞等方面的点连接起来。

    欢迎来到2019年2月1日的研究综述，这是布罗德研究所(Broad Institute)的科学家和他们的合作者发表的最新研究的一个重复快照。

    用18世纪的数学深入研究发育生物学

    单细胞rna测序(scRNA-seq)提供了大量关于细胞状态的数据。但是scna -seq会破坏细胞，使得很难追踪细胞的发育过程。在细胞中,博士后研究人员杰夫•Schiebinger剑,和戈它,随着研究生布赖恩·克利里研究科学家维迪雅萨勃拉曼尼亚,细胞核心机构成员和卡拉曼特拉维夫Regev天文台主任Eric Lander创始董事和他的同事们描述了他们如何使用一个数学技术最优运输——在1780年代首次开发有效地帮助工程师成堆的污垢将重新编程成纤维细胞的scRNA-seq快照串成电影，揭示诱导多能干细胞过程如何工作的新细节。了解更多在一个广泛的新闻故事和视频。

    一个新的CLL模型

    剪接因子SF3B1在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中经常发生突变，但尚不清楚这些突变如何可能导致疾病。在《癌症细胞》中，博德癌症项目的成员Catherine Wu, Dana Farber癌症研究所的Lili Wang，哈佛医学院的Shanye Yin和同事描述了一种新的CLL小鼠模型，其中B细胞有条件地表达突变的Sf3b1，导致细胞衰老。他们能够克服衰老，并通过删除DNA损伤反应基因Atm诱导CLL。他们发现，携带突变SF3B1的人类和小鼠细胞都存在B细胞受体信号传导问题，并且对阻断B细胞受体信号传导的依鲁替尼(ibrutinib)表现出敏感性改变。

    早起的云雀还是晚睡的猫头鹰——基因可以分辨

    时间型是指一个人对早睡或晚睡时间的偏好，受多种因素的影响，包括年龄、性别、环境光照水平、社会约束和遗传变异。在发表于《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一项研究中，一个由博士后学者杰奎琳·莱恩(Jacqueline Lane)、医学和人口遗传学项目副成员里查·萨克森纳(Richa Saxena)领导的团队与合作者分析了来自697,828名个体的全基因组数据，发现了327个新的基因座，这些基因座也会影响客观的睡眠时间。总的来说，这项研究提供了对人类日常生物(昼夜节律)周期的额外见解，并确定了与心理健康的联系。了解更多在MGH新闻稿。

    用微流体对免疫细胞进行分类

    在《科学进展》(Science Advances)杂志上，由研究生米格尔•雷耶斯(Miguel Reyes)、研究所成员、Cell Ciruits项目联席主任尼尔•哈科亨(Nir Hacohen)和核心研究所成员保罗•布莱尼(Paul Blainey)领导的一个团队描述了一种微流体设备原型，该设备可以对从临床样本中提取的细胞类型进行分类，用于RNA测序。这样一个平台可以简化实验室的工作流程，并有可能填补血液样本的批量和单细胞RNA测序之间的空白——帮助研究人员有效地扩大他们在大型研究中的努力。作为试点分析，研究小组分析了系统性红斑狼疮患者和健康个体的免疫细胞，发现典型的狼疮基因表达特征主要在B细胞中表达。阅读更多的广泛的新闻故事。

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    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-12-10
    • 欢迎来到2019年12月6日的研究综述，这是布罗德研究所的科学家和他们的合作者发表的最新研究的一个重复快照。 寻找增强剂 虽然我们体内的每个细胞都含有相同的基因序列，但增强子控制着基因在不同细胞类型中的表达方式，例如，确保肝细胞不会失控并开始启动肾脏基因。然而，确定和预测哪些增强子调节哪些基因的能力仍然难以捉摸。查理·富尔科、约瑟夫·纳赛尔、杰西·恩格雷茨、研究所所长兼创始主任埃里克·兰德以及来自布罗德和其他地方的同事在《自然·遗传学》杂志上描述了一种可以确定哪些增强子调节哪些基因的实验技术，以及一种预测基因组中增强子-基因连接的模型。由于先前的研究已经将增强子突变与疾病联系起来，这些新工具将对了解人类健康非常重要。 细菌测试进入噬菌体- r阶段 一种快速诊断细菌感染的方法可以帮助病人更快地康复，并防止耐药微生物的传播。每年有3.5万美国人死于耐药微生物。Roby Bhattacharyya是传染病和微生物组项目(IDMP)的核心成员，他和同事们开发了一种新的诊断方法，称为GoPhAST-R，它结合了基因型和表型测试来确定细菌的抗生素敏感性。GoPhAST-R寻找抗生素诱导的基因表达的模式，并识别关键的耐药基因以区分易感和耐药菌株。在《自然医学》杂志上，该方法可以在不到4小时内提供94%到99%的准确率，相比之下，使用标准的临床实验室方法需要28到40小时。 当质量不够大的时候 关于转录因子(TFs)如何与基因启动子一起控制基因表达、细胞表型和细胞状态的规则仍然模糊不清，部分原因是规模问题。在《自然生物技术》,卡尔•德波尔核心研究所细胞天文台特拉维夫Regev董事成员和卡拉曼和他的同事发布了巨大平行记者化验(GPRA):机器学习方法,合并与实验室系统,衡量TFs与超过1亿randomly-synthesized基因启动子序列在酵母基因表达的影响。GPRA揭示了tf -启动子结合的关键特征，并为研究基因变异如何影响基因表达和疾病风险提供了一个创建复杂、全面模型的机会。 将数据和谐地结合在一起 为了充分利用现有的单细胞rna测序(scRNA-seq)研究，研究人员需要能够收集来自各种组织、数据源、测序平台等的数据。Ilya Korsunsky，医学和人口遗传学(MPG)项目的研究所成员Soumya Raychaudhuri，和他的同事开发了Harmony，一种允许科学家整合来自多个数据集的scRNAseq数据的算法。在Nature方法中，他们展示了Harmony的能力:1)处理大型数据集;2)在集成数据中识别宽粒度和细粒度的细胞群;3)处理复杂实验中生成的数据;4)处理来自多个实验平台的数据。Harmony的R包可以在GitHub上找到。 心的读者 潜在的朊病毒疾病治疗的目的是降低大脑中的朊病毒蛋白(PrP)，但目前测量脑脊液(CSF)中PrP的方法没有捕获蛋白质片段或不同的构象。Eric Vallabh Minikel、Eric Kuhn、Sonia Vallabh、研究所科学家和蛋白质组学平台主任Steven Carr及其同事开发了一种基于多重反应监测的质谱仪方法，可以精确测量人类和其他模型物种的PrP肽浓度。根据分子和细胞蛋白质组学的报道，他们发现CSF PrP随着疾病的进展而减少，所以降低PrP药物的剂量研究应该集中在有症状的高危个体上。请阅读美国生物化学和分子生物学学会发布的新闻稿。 绘制癌症中免疫细胞的多样性 调节性T细胞(treg)可削弱抗肿瘤免疫反应，因此与几种癌症的不良预后有关。为了更好地了解treg在肿瘤发展中的作用，研究人员利用单细胞RNA测序技术，在基因工程小鼠肺腺癌模型中绘制了肿瘤发展过程中这些细胞的多样性。在《细胞报告》中，由Amy Li、Rebecca Herbst、David Canner、Aviv Regev、癌症项目高级副成员Tyler Jacks及其同事领导的研究小组提供了肿瘤微环境中Tregs多样性的高分辨率视图，从而突出了治疗干预的潜在途径。 肾脏器官会竖起大拇指 从患者诱导多能干细胞(iPS)中培养的人肾脏类器官是一种很有前途的新工具，用于开发急需的精确治疗。学习如何复制这些瀑样跨“诱导多能性”细胞,Ayshwarya萨勃拉曼尼亚,Eriene-Heidi Sidhom, Maheswarareddy Emani,协会成员和肾病倡议主任安娜Greka,和他的同事们分析了约450000个细胞肾瀑样来自四个iPS细胞系,相比他们单细胞概要文件从成人和胎儿肾脏。研究小组发现，类器官的组成和发育是人类肾脏组织的可靠替代物，将类器官移植到小鼠体内可以进一步提高类器官的质量。在自然交流中学习更多。 神经系统炎症的治疗靶点 关于鞘脂代谢在调节中枢神经系统炎症和多发性硬化等疾病中的作用，人们知之甚少。Julian Avila-Pacheco、副成员Francisco Quintana、研究所科学家和代谢组学平台高级主任Clary Clish及其同事通过结合蛋白组学、代谢组学、转录组学和体内遗传微扰研究，发现了鞘脂类代谢对星形胶质细胞的影响。他们的发现发表在《细胞》杂志上，定义了一种驱动促炎性星形细胞活动的新机制，概述了线粒体抗病毒信号蛋白在中枢神经系统炎症中的新作用，并确定了鞘脂类代谢是治疗中枢神经系统炎症的一个有希望的靶点。 疟原虫将如何抵抗这种药物? 恶性疟原虫对临床使用的每一种疟疾药物都产生了迅速的耐药性。在药物开发的早期就发现这种寄生虫的分子逃逸路线，可以帮助研究人员找到更好的药物。为了解决这个问题，IDMP研究所的成员Dyann Wirth和她的团队设计了一种预测疟原虫抗性机制的方法，他们在《科学转化医学》上描述了这种方法。研究人员在体外和受感染的小鼠体内都将这种寄生虫暴露在能够阻断疟疾病毒的二氢旋转脱氢酶(DHODH)的化合物中。然后，他们选择耐药生物并对其基因组进行排序。研究小组发现，在体外和小鼠体内，耐药寄生虫也出现了类似的快速耐药性和共同突变。研究人员得出结论，选择体外耐药性可以预测体内耐药性，并认为这种方法可用于潜在新药的筛选。 解密蛋白质串扰，一次一个细胞 蛋白质参与功能途径并形成一系列复杂的相互作用来驱动细胞的行为。理解这种“相互作用组”对于理解驱动生物学的机制至关重要。尽管科学家们创造了一个有价值的“参考相互作用组”，将这些相互作用概括为一个单一的资源，但这种工具无法提供特定于不同细胞类型的信息。 Shahin Mohammadi，Jose Davila-Velderrain和Epigenomics Program准成员Manolis Kellis在Cell Systems中描述了一种计算框架（SCINET），该框架可以单细胞分辨率分析此相互作用基因组。使用scRNA-seq，SCINET可以在单个细胞中重建相互作用基因组，从而使研究人员能够识别在各种条件下受干扰的单细胞相互作用。 与ALS相关的新基因 肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种迟发性神经退行性疾病，众所周知，遗传因素是造成这一疾病的危险因素。为了发现与ALS相关的新基因，由Sali Farhan和研究所成员Benjamin Neale领导的一个小组在MPG中分析了3864名患者和7839名健康个体的外显子组，这是迄今为止最大的ALS外显子组病例对照研究。研究小组观察到ALS病例中罕见的蛋白质截短遗传变异，以及与已知ALS基因和新基因DNAJC7的关联。可通过ALS知识门户网站获得ALS遗传数据的摘要统计信息。查看《自然神经科学》中的完整故事。 自闭症和多动症之间的遗传相似性 自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）具有重要的遗传成分，但是要收集大量的人群进行遗传分析一直是这两者的挑战。由Kyle Satterstrom，研究所成员，MPG联合主任Mark Daly和丹麦iPSYCH研究计划的同事组成的团队，利用已归档血斑的DNA分析了大约8,000名患有ASD和/或ADHD的儿童的外显子组以及5,000个对照，以更好地了解这些疾病的遗传结构。研究人员发现，ASD和ADHD在限制基因中截短变异的负担相似，并确定MAP1A基因中截短变异与患病风险有关。从《自然神经科学》和iPSYCH的新闻稿中了解更多信息。
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  • 《研究综述：2019年10月18日》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-10-31
    • 欢迎来到2019年10月18日的研究综述报告，这是Broad Institute的科学家及其合作者发表的近期研究的重复快照。 通过更大的遗传多样性改善生物学 GWAS数据集中的祖先多样性水平较低，可能会限制科学家对疾病生物学的了解，并加剧全球健康差异。斯坦利精神病学研究中心的黄海亮和他的同事在《细胞》杂志的一篇入门文章中，概述了研究方法上的陷阱以及对那些研究来自更多不同人群的数据的建议。这些考虑因素包括基因分型技术，数据质量控制标准，统计方法等等。作者还提供了各种全基因组序列数据来源的目录，并描述了需要改进分析方法的领域。在此新闻稿中，阅读更多来自弗吉尼亚联邦大学的新闻。 获得它的GIST 大多数胃肠道间质瘤（GIST，一种常见的胃肠道癌）可以用靶向激酶抑制剂治疗，但是大约有10％到20％的人缺乏必要的突变。在《自然》杂志上，威廉·弗拉瓦汉（William Flavahan），约坦·德勒（Yotam Drier），萨拉成员约翰·史东（Sarah Johnstone），表观基因组学计划主任布拉德利·伯恩斯坦（Bradley Bernstein）及其同事表明，其中一些肿瘤具有表观遗传学改变，这些改变打破了基因组中的结构障碍，从而使基因远离其他基因的增强子（ “打开”开关）。分子错误激活了称为FGF4的致癌基因，并使肿瘤易受称为FGFR抑制剂的药物的影响，无论是单独使用还是与标准GIST治疗舒尼替尼一起使用。在马萨诸塞州综合医院的新闻稿中了解更多信息。 一两拳给肿瘤 弥漫性固有桥神经胶质瘤（DIPG）（一种无法治愈的小儿癌症）中的染色质调节发生改变。包括杰米·阿纳斯塔斯（Jamie Anastas）（波士顿儿童医院/ HMS），准成员Mariella Filbin和Yang Shi以及核心研究所成员和癌症计划主任Todd Golub在内的一个团队使用CRISPR筛选显示了抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）使细胞对脱甲基酶LSD1敏感。他们在《癌细胞》杂志上的报道显示，Corin是HDAC和LSD1的双重抑制剂，在体外和异种移植物中均能有效抑制DIPG的生长。它会引起转录变化，与患者的生存时间增加有关，这表明表观遗传学疗法可以帮助治疗这些肿瘤。 基因组的基因计数：仍在上升 解密人类基因组所面临的主要挑战是精确识别包含蛋白质编码序列的所有区域。由机器学习工具PhyloCSF比较多个物种的基因组以预测功能性，保守的蛋白质编码序列，由Irwin Jungreis，副成员Manolis Kellis和同事领导的小组报告了对人类蛋白质编码DNA的新见解，老鼠，鸡，苍蝇，蠕虫和蚊子的基因组。在他们的发现中，研究人员报告了70个以前未检测到的蛋白质编码基因，并揭示了118个GWAS变体以前被认为是非编码的，实际上是在改变蛋白质。阅读Genome Research中的完整故事。 现在正在筛选：基于图像的表型 科学家利用基因筛选扰动哺乳动物细胞中的基因，以了解这些基因的作用。汇集的屏幕采用相同的方法，可以按常规缩放以分析更多的遗传扰动，但与成像不兼容，因此无法同时对许多细胞特征进行高分辨率测量。大卫·费尔德曼（David Feldman），阿夫塔·辛格（Avtar Singh），核心研究所成员保罗·布莱尼（Paul Blainey）及其同事开发了一项新技术，该技术将大规模的混合遗传筛选与基于图像的表型结合起来，以研究基因如何影响复杂的细胞过程，并正在继续开发和应用该方法。通过与癌症计划，成像平台，克拉曼细胞天文台和斯坦利中心的合作。
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