在一项发表于《自然通讯》杂志上的最新研究中，由中国科学院生物物理研究所的杨鹏远教授和陈润生教授领导的研究团队揭示了肿瘤来源的长非编码RNA（lncRNA）抑制抗肿瘤免疫的新机制，为了解细胞外囊泡（EVs）在肝细胞癌（HCC）进展中的作用提供了新的视角。
研究人员识别出HDAC2-AS2是在TGF-β刺激后表达差异最大的lncRNA。尽管其过表达或敲低对肿瘤细胞增殖没有影响，但它显著促进了C57小鼠皮下肿瘤的生长。
机制研究表明，肿瘤来源的HDAC2-AS2通过EVs分泌到肿瘤微环境中。在HCC患者的血浆EVs中也检测到了更高水平的HDAC2-AS2。
免疫功能分析显示，EVs中的HDAC2-AS2被CD8+ T细胞摄取，并与细胞内的周期依赖性激酶9（CDK9）结合，导致细胞内CDK9蛋白水平下降。这转而诱导了CD8+ T细胞的耗竭和凋亡，同时抑制了它们的细胞毒性功能。
多组学分析揭示了CDK9在CD8+ T细胞激活和细胞毒性方面起着关键调控作用。来自接受免疫检查点封锁（ICB）治疗的HCC患者的单细胞RNA测序数据显示，CDK9增强了ICB治疗期间CD8+ T细胞的功能。
此外，发现高表达HDAC2-AS2的HCC肿瘤更能从PD-1抗体疗法中受益。
该研究表明，在HBV相关的HCC中，由TGF-β信号通路上调的lncRNA HDAC2-AS2通过EVs靶向CD8+ T细胞中的CDK9，抑制CD8+ T细胞的功能并促进肿瘤的免疫逃逸。
这些发现为HBV相关HCC提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点，对抗HCC免疫逃逸的分子机制提供了重要见解，并为精准医学方法开辟了新的可能性。
