《长链非编码RNA: 肝细胞癌治疗的新靶点》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2016-04-29
  • 长链非编码 RNA (lncRNA) 为我们了解细胞生理和疾病发病机制提供了一个新的层面。LncRNAs 是一大组结构复杂的 RNA 基因,可以与 DNA、 RNA 或蛋白质分子相互作用,从而调节基因表达,并通过各种机制影响细胞。对于LncRNAs功能性作用及其在疾病中异常表达的了解,我们发现lncRNA可以作为干预治疗的靶点。本篇文章汇总,我们对lncRNAs的参与机制、作用及其在疾病中的角色进行了综述。以肝癌为例,我们提出了以lncRNA为靶点的治疗方法及应用前景。

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    • 在一项发表于《自然通讯》杂志上的最新研究中,由中国科学院生物物理研究所的杨鹏远教授和陈润生教授领导的研究团队揭示了肿瘤来源的长非编码RNA(lncRNA)抑制抗肿瘤免疫的新机制,为了解细胞外囊泡(EVs)在肝细胞癌(HCC)进展中的作用提供了新的视角。 研究人员识别出HDAC2-AS2是在TGF-β刺激后表达差异最大的lncRNA。尽管其过表达或敲低对肿瘤细胞增殖没有影响,但它显著促进了C57小鼠皮下肿瘤的生长。 机制研究表明,肿瘤来源的HDAC2-AS2通过EVs分泌到肿瘤微环境中。在HCC患者的血浆EVs中也检测到了更高水平的HDAC2-AS2。 免疫功能分析显示,EVs中的HDAC2-AS2被CD8+ T细胞摄取,并与细胞内的周期依赖性激酶9(CDK9)结合,导致细胞内CDK9蛋白水平下降。这转而诱导了CD8+ T细胞的耗竭和凋亡,同时抑制了它们的细胞毒性功能。 多组学分析揭示了CDK9在CD8+ T细胞激活和细胞毒性方面起着关键调控作用。来自接受免疫检查点封锁(ICB)治疗的HCC患者的单细胞RNA测序数据显示,CDK9增强了ICB治疗期间CD8+ T细胞的功能。 此外,发现高表达HDAC2-AS2的HCC肿瘤更能从PD-1抗体疗法中受益。 该研究表明,在HBV相关的HCC中,由TGF-β信号通路上调的lncRNA HDAC2-AS2通过EVs靶向CD8+ T细胞中的CDK9,抑制CD8+ T细胞的功能并促进肿瘤的免疫逃逸。 这些发现为HBV相关HCC提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点,对抗HCC免疫逃逸的分子机制提供了重要见解,并为精准医学方法开辟了新的可能性。
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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-03-05
    • 2019年3月5日讯/生物谷BIOON/---肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)是全球癌症死亡的第三大原因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是产生肝细胞癌的主要危险因素之一,特别是在东亚。虽然手术治疗可能在肝细胞癌的早期阶段有效,但是这种癌症的五年总生存率仅为50%~70%。 在一项新的研究中,中国军事科学院军事医学研究院生命组学研究所(Beijing Institute of Lifeomics)的贺福初(Fuchu He)院士课题组、钱小红(Xiaohong Qian)研究员课题组和复旦大学附属中山医院樊嘉(Jia Fan)院士课题组通过进行蛋白质组学分析和磷酸蛋白质组学分析,描述了110对与HBV感染相关的临床早期肝细胞癌的肿瘤组织和非肿瘤组织。由此获得的定量蛋白质组数据突出了早期肝细胞癌的异质性。 这些研究人员利用这种异质性将这些早期早期肝细胞癌分为三种不同的亚型:S-I、S-II和S-III,每种亚型具有不同的临床结果。S-III的特征是胆固醇稳态受到破坏,这种亚型与一线手术治疗后最低的总生存率和最大的预后不良风险有关。通过基因敲落(gene knockdown)抑制胆固醇O-酰基转移酶1(sterol O-acyltransferase 1, SOAT1)--- SOAT1的高表达是S-III亚型特有的一个特征---改变了细胞胆固醇的分布,有效抑制了肝细胞癌的增殖和迁移。 最后,基于患者来源的肝细胞癌肿瘤异种移植小鼠模型,这些研究人员发现利用一种称为阿伐麦布(avasimibe)的SOAS1抑制进行治疗显著减少了具有高水平SOAT1表达的肿瘤的大小。这项研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分型对这种癌症的肿瘤生物学特征提供了新的见解,并提出了靶向它的个性化治疗的机会。