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《异甘草素对胰岛素信号和脂肪细胞分化的蛋白酪氨酸磷酸酶的脂肪细胞氧化的抑制作用》

  • 来源专题：食物与营养
  • 编译者： lixiaoman
  • 发布时间：2016-05-30

  • 异甘草素（ISL）是一个丰富的膳食黄酮并且是查尔酮结构，这是甘草的重要组成（GR）。ISL具有抗氧化活性，这种活性已被证明在各种健康状况中发挥有益的作用。然而，目前尚不清楚ISL的抗氧化活性是否影响胰岛素信号通路和脂肪细胞脂质的积累。我们试图探讨3T3-L1脂肪细胞对胰岛素刺激的脂肪细胞分化的影响及ISL分子机制。我们研究的是ISL降低胰岛素诱导的活性氧（ROS）生成，是否抑制ISL脂质沉积和成脂基因的3T3-L1前脂肪细胞分化过程中的表达。ISL阻断ROS的产生、抑制脂质积累和脂肪细胞特异性蛋白的表达，并响应胰岛素刺激的3T3-L1细胞的脂肪细胞分化过程中。我们的研究结果表明，ISL的抗氧化能力通过IR PTP1B氧化的抑制胰岛素信号减弱，最终抑制3T3-L1脂肪细胞胰岛素诱导脂肪细胞分化。

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相关报告

  • 《葡萄糖通过调节胰腺α细胞中脂肪酸的氧化来控制胰高血糖素的分泌》
    • 来源专题：重大慢性病
    • 编译者：黄雅兰
    • 发布时间：2023-10-12
    • 全身葡萄糖稳态通过胰岛分泌胰高血糖素和胰岛素来协调。当葡萄糖水平低时，α细胞释放出胰高血糖素来刺激肝脏产生葡萄糖。然而，调节胰腺α细胞分泌胰高血糖素的机制仍不清楚。在这里，我们表明在α细胞中，脂肪酸氧化和葡萄糖代谢之间的相互作用控制着胰高血糖素的分泌。胰高血糖素分泌的葡萄糖依赖性抑制依赖于丙酮酸脱氢酶和肉毒碱棕榈酰转移酶1a活性以及通过增加葡萄糖降低线粒体脂肪酸氧化。这导致细胞内ATP减少，并导致膜复极和胰高血糖素分泌抑制。这些发现为α细胞的代谢调节提供了一个新的框架，其中葡萄糖对脂肪酸氧化的调节解释了胰高血糖素分泌的刺激和抑制。 文章亮点 已经清楚的是，胰高血糖素分泌和α细胞功能的失调在糖尿病的发展中起重要作用，但是我们不知道胰高血糖素的分泌是如何调节的。 这里我们问葡萄糖是否抑制α细胞中脂肪酸的氧化来调节胰高血糖素的分泌。 我们发现脂肪酸氧化是葡萄糖通过减少ATP抑制胰高血糖素分泌所必需的。 这些发现为葡萄糖调节胰高血糖素分泌提供了一个新的框架。
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  • 《研究发现蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-03-29
    • 2月7日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果“Post-translational regulation of lipogenesis via AMPK-dependent phosphorylation of insulin-induced gene”。该研究发现腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化增加内质网锚定蛋白Insig的活性，进而抑制肝脏脂质合成的功能，揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制。 　　随着生活方式和饮食结构的改变，非酒精性脂肪肝病在全球范围所占比例越来越高，并且近年来其发病率呈上升趋势。非酒精性脂肪肝与2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等重大代谢性疾病的发生发展密切相关。肝脏脂肪酸从头合成的增加在非酒精性脂肪肝的发生发展过程中扮演着重要角色。AMPK是真核生物主要的能量感应因子，在能量应激的情况下感应细胞内升高的AMP：ATP和ADP：ATP水平，通过抑制合成代谢，促进分解代谢使能量达到稳态。AMPK作为机体重要的能量感应因子，调控着蛋白质、脂肪和糖代谢等过程。二甲双胍是临床中治疗2型糖尿病的首选药物，能够通过激活AMPK改善机体糖脂代谢紊乱。二甲双胍在改善肝脏脂质沉积、降低人的非酒精性脂肪肝病方面同样具有良好的效果，但其作用分子机制仍需要进一步阐明。 　　带着这一科学问题，李于团队博士研究生韩亚美、胡志敏等人构建了二甲双胍给药的饮食诱导的肥胖小鼠模型，通过筛选小鼠肝脏中的差异蛋白，发现二甲双胍处理能够在激活AMPK的同时显著地增加肝脏细胞内锚定于内质网的Insig-1和Insig-2的蛋白水平，与肝脏内甘油三脂含量呈负相关。通过进一步的研究发现，AMPK能够磷酸化修饰Insig，抑制Insig与E3泛素连接酶gp78的相互作用，通过抑制Insig泛素化水平和蛋白酶体降解途径，增加其蛋白稳定性；进而抑制SREBP-1的剪切活化，降低脂质合成基因表达和肝细胞脂质积累。蛋白质谱检测和生化分析表明，Thr222位点介导了AMPK对Insig-1活性增强的作用，以及对SREBP-1剪切和脂质合成基因表达水平的抑制作用。同时，研究人员发现利用腺病毒过表达Insig-1可以缓解肝脏特异性AMPKα2缺失引起肝脏脂质沉积增加的作用。这些研究表明Insig是AMPK新的靶蛋白，在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用。 　　 最近，李于团队发现新型代谢因子CREBZF能够感应胰岛素信号，通过抑制Insig的转录水平，使胰岛素发挥促进肝脏脂质合成的功能，从而揭示了肝脏中为什么会发生选择性胰岛素抵抗的科学问题（Zhang F, et al, Hepatology, 2018）；另外，研究发现AMPK能通过磷酸化SREBP，抑制肝脏脂质合成（Li Y, et al, Cell Metabolism, 2011）。在生理条件下，这些复杂的营养感应机制和代谢调控途径，可以有效维持机体在能量缺乏或者充足条件下的脂代谢动态平衡；然而，在长期肥胖和营养过剩条件下，这些代谢调控分子网络受阻或紊乱，引起肝脏脂代谢失衡和功能障碍，导致非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和2型糖尿病。这些研究成果表明，CREBZF和AMPK介导的Insig转录调控和翻译后修饰在脂质代谢中起关键作用，为临床治疗非酒精性脂肪肝提供新的治疗策略。 　　该研究得到武汉大学教授宋保亮、上海交通大学附属新华医院教授范建高、中国科学院上海药物研究所研究员李佳和李静雅、营养与健康所研究员方靖、浙江工业大学教授魏春的支持和帮助。该项目得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院科研基金、王宽诚教育基金等的支持。 　　博士研究生韩亚美、胡志敏为论文共同第一作者，李于为通讯作者。
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