《上海有机所等发现延缓受损神经退化新机制》

  • 来源专题:中科院亮点监测
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2019-04-06
  • 2月13日,国际学术期刊《科学进展》(Science Advances)发表了由中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组联合香港科技大学、暨南大学研究团队的最新研究成果“Rapid depletion of ESCRT protein Vps4 underlies injury-induced autophagic impediment and Wallerian degeneration”。该工作首次发现了Vps4蛋白在神经损伤中的重要作用,揭示了Vps4和内吞体分选转运复合物 (endosomal sorting complexes required for transport, ESCRT) 具有调控神经束中自噬水平的功能,并运用多种神经损伤模型充分证明了提高神经元中Vps4水平可以明显延缓受损神经的退化,为治疗神经损伤和神经退行性病变带来了新希望。

      神经轴突退化 (axonal degeneration) 是急性神经损伤和多种慢性神经退行性疾病的重要病理变化之一。特别是神经损伤中,远离神经元胞体的神经纤维会逐渐发生肿胀,继而发生串珠样、碎片样改变,并最终被周围的神经胶质细胞和巨噬细胞吞噬清理,这一过程被称为沃勒变性 (Wallerian degeneration)。神经轴突的沃勒变性是一个主动的、在细胞和分子水平上受到高度调控的“自我毁灭”过程。近二三十年的研究对于沃勒变性分子机制的认识有了长足进步,特别是关于调控NAD+代谢相关的基因如NAD+合成酶Nmnat和NAD+水解酶Sarm1以及它们的上下游通路。然而,神经损伤引发的是一系列复杂、多因素参与的细胞和分子反应,哪些未知的关键基因和分子机制介导了神经损伤中“死亡”信号的转导并最终导致神经轴突沃勒变性的发生是神经损伤领域的重要科学问题。

      在这项由沪港粤三地研究团队联袂合作的工作中,研究人员首先通过基于果蝇模式动物的大规模遗传学筛选实验发现了一个全新的、从未被报道过的维持神经轴突完整性的关键基因——ESCRT复合物基因Vps4。进一步的研究表明,神经损伤引起Vps4蛋白水平迅速下降,造成ESCRT复合物功能异常,导致神经轴突自噬清理障碍。自噬是细胞通过溶酶体将细胞中错误折叠蛋白、受损细胞器等进行吞噬、清理和降解的过程,对于维持神经元生存和正常功能至关重要,并且与多种人类神经退行性疾病密切相关。此项研究则明确显示,神经损伤中自噬小体在神经纤维中的堆积导致或加剧了沃勒变性的发生。进而,研究人员在包括果蝇翼神经束、小鼠原代神经元以及小鼠视神经等多种不同的神经损伤模型中提高Vps4蛋白的表达水平,该方法不仅显著减轻神经损伤引起的自噬清理障碍而且有效延缓受损神经的退化。

      Vps4新机制的发现,打破了过往认为只有Nmnat酶和NAD+相关通路可以有效阻止受损神经退化的论断,是理解神经轴突沃勒变性分子调控机制的重要发现。目前通过提高Vps4表达量的实验可以延缓受损神经退化3天左右,未来的研究中继续寻找阻止Vps4蛋白迅速降解的有效方法有望获得更强的神经保护作用。此外,该研究还指出,神经损伤中所谓的自噬水平“升高”并非简单的自噬被诱导激活,而是更多归结于Vps4蛋白下降造成的自噬清理障碍、自噬小体堆积。这也解释了为什么在神经损伤的应对策略中,阻遏自噬发生不如增强自噬清理——犹如“大禹治水,疏胜于堵”。

      上述工作由上海有机所研究员方燕姗、香港科技大学教授刘凯和暨南大学副研究员李昂为共同通讯作者,上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生王海琼为第一作者。经费支持主要来自科技部“863”计划青年科学家专题、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、国家青年***、中科院和上海市科委等的资助。

相关报告
  • 《研究发现DNA甲基化参与调控柑橘成熟新机制》

    • 来源专题:中科院亮点监测
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-03-30
    • 1月12日,《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所上海植物逆境生物学研究中心郎曌博研究组题为Global increase in DNA methylation during orange fruit development and ripening 的研究论文,该研究揭示了DNA甲基化在柑橘果实成熟过程中的调控作用。   DNA胞嘧啶的甲基化修饰(Methyl-cytosine)是真核生物中非常保守的表观遗传修饰,它参与调控基因表达、基因印记等多种生物学过程。最近研究发现DNA去甲基化酶表达上调导致番茄在成熟过程中 DNA甲基化水平整体下降,进而参与调控番茄果实的成熟。肉质果实按照其成熟过程是否发生呼吸跃变分为呼吸跃变型果实(如番茄)和非呼吸跃变型果实(如柑橘)。然而在其他果实尤其是非呼吸跃变型果实中,DNA甲基化对于果实成熟的调控是否重要并保守,仍然未知。   该研究通过整合分析五个成熟时期柑橘全基因组DNA甲基化和转录组数据(A),发现柑橘成熟过程中DNA甲基化明显上升,这种变化与番茄成熟过程DNA甲基化水平下降呈相反的变化趋势。进一步分析表明,柑橘成熟中DNA甲基化水平的上调(B, C)与DNA去甲基化酶基因表达的下调呈相关性(D)。研究者发现对未成熟时期的果实进行DNA甲基化抑制剂的处理能够阻碍柑橘成熟进程(E),这说明DNA甲基化的上调对于柑橘正常成熟十分重要;结合转录组数据,发现可能受DNA甲基化调控的基因中有1113个上调基因、950个下调基因和3119个没有差异表达的基因。   研究进一步发现表达有差异的基因与DNA甲基化的变化有很强的相关性,而表达没有差异的基因与DNA甲基化的变化不存在强相关性(F,G,H)。通过GO功能分析发现,被甲基化调控的差异表达基因对果实成熟过程十分重要,例如参与光合作用,以及ABA合成及其信号响应等基因。进一步分析柑橘果实的小RNA水平,发现甲基化变化区域有明显的小RNA的富集,因此这些区域的甲基化形成与RNA介导的DNA甲基化通路相关(I)。   综上,该研究以柑橘为研究对象,第一次发现了果实成熟过程中的DNA甲基化上调现象,并解释了DNA甲基化修饰对成熟相关基因的表达调控以及柑橘的果实成熟有重要意义。   植物逆境中心助理研究员黄焕和刘瑞娥为共同第一作者。相关工作得到中科院、中科院先导B项目等的资助。
  • 《动物所发现蝎毒素功能进化的新机制》

    • 来源专题:中科院亮点监测
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-04-06
    • 12月18日,中国科学院动物研究所朱顺义团队在Mol Biol and Evol 杂志在线发表了题为Scorpion toxins: positive selection at a distal site modulates functional evolution at a bioactive site 的研究论文,首次揭示了变构通讯介导的超距效应(action at a distance)在蝎毒素结构和功能进化中的关键作用。   先前的许多研究已经表明,蛋白质生物活性位点的正选择驱动了基因功能的多样性进化。但是,远离生物活性区域的正选择位点的进化和功能意义尚不清楚。2016年,他们的一项研究发现,特异性靶向昆虫和哺乳动物钠通道的蝎α-型神经毒素在承受正选择的生物活性位点区域(直接与钠通道结合)远端存在一个快速进化的非生物活性位点(位点52)(不参与钠通道的结合)(见图)。   在该项研究工作中,该团队利用定点突变技术,结合结构分析、电生理学实验和活体毒性测定技术,首次发现在不同的蝎α-型神经毒素位点52引入不同类型的氨基酸能够选择性地改变这些毒素的结构和功能。分子动力学模拟发现此远端位点突变可以诱发变构效应导致毒素生物活性位点区域的构象动力学发生改变,进而引发功能分化。这一结果提示远端位点的进化与生物活性位点的正选择密切相关。统计偶联分析进一步揭示了它们之间的共进化关系。该研究表明了毒素内部位点间的超距效应以及补偿突变介导的共进化为有毒动物应对猎物/捕食者选择压力的一种适应性策略(见图)。这些发现为理解蝎毒素内在生命(inner life)的活动基础以及分子进化的生化机制提供了全新的思维,有助于推动聚焦远端正选择位点突变的蛋白质功能进化研究方向的发展。   论文第一作者为动物所博士毕业生朱丽梅。实验室高级工程师高斌以及博士生袁守丽参加了此项研究。研究员朱顺义为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金的资助。