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《孕期妇女慢性疼痛的治疗》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2016-05-11

  • 本文讨论了止痛药对孕妇的影响。大多数情况下镇痛药不会导致自然流产。阿片类药物和非甾体抗炎药 (NSAID)会小幅增加致畸率。如果可能的话，在早期妊娠期间应该避免服用这两种药物。如果不得不服药，那可以考虑中止妊娠。继续使用止痛剂可能会增加先兆子痫和早产的风险。在妊娠晚期也要避免使用乙酰水杨酸 (ASA)，因为该药会导致出血风险和动脉导管未闭的过早关闭。特别是在晚期妊娠期间使用阿片类药物，新生儿戒断综合征风险可能增加，并且可对儿童生长产生持久影响。对于患有慢性疼痛的妇女，怀孕期间适当服用止痛药是可以的。但最好避免服用ASA 和非甾体抗炎药，而对乙酰氨基酚在整个孕期都是可以服用的。曲坦类可用于治疗孕妇偏头痛。如果可能的话，舒马曲坦优于其他曲坦类药物。麦角胺因为没有足够的研究结果所以最好避免服用。

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  • 《代替吗啡治疗疼痛的依赖！Science子刊：基于CRISPR和锌指蛋白的基因治疗技术缓解慢性疼痛》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-03-24
    • 慢性疼痛是指持续一个月以上的疼痛，骨关节炎、颈痛、腰痛、头痛、癌痛等均是常见的慢性疼痛。目前，我国至少有一亿以上的慢性疼痛患者。由于它的发作给患者带来的痛楚，会使人出现睡眠紊乱、缺乏食欲、精神崩溃等后果，这严重影响生活质量，因此也有人把慢性疼痛比喻为一种不死的癌症。目前治疗慢性疼痛的主要方法是服用阿片类药物（如吗啡、杜冷丁），但是阿片类药物具有严重的不良反应，长期服用会导致耐受和依赖。 已有研究表明，电压门控钠离子通道（Nav）与疼痛感觉的发生相关，而且Nav1.7可能在慢性疼痛中起中心作用。因此葛兰素史克（GSK）、辉瑞（Pfizer）、渤健（Biogen）和基因泰克（Genentech）等公司一直在尝试使用小分子药物和抗体来阻断Nav1.7，但这些疗法会与体内结构相似的其他钠通道相互作用，产生麻木等不良的副作用，均未取得成功。 加利福尼亚大学圣地亚哥分校发表在《Science Translational Medicine》杂志上题为“Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice”的研究，利用dCas9蛋白和锌指蛋白靶向定位Nav1.7，阻止Nav1.7基因的表达，从而缓解小鼠慢性疼痛。 为了开发一款持久且非成瘾性缓解慢性疼痛的产品，研究人员探索了两种独立的遗传学方法来抑制疼痛在脊柱水平的传播。一种是使用dCas9蛋白（不会产生切割，只会在sgRNA的引导下特异性的结合目的位点）实现对NaV1.7的非永久性基因抑制。另一种是使用ZFP锌指蛋白（识别并修饰特定DNA序列）进行表观遗传调控NaV1.7的表达。并将两种蛋白包装在腺相关病毒（AAV）中，穿梭进细胞中。 接下来，研究人员探究了在三种常见疼痛模型中两种抑制NaV1.7表达方法的表现。 首先是卡拉胶诱发的炎性疼痛模型，在小鼠施加卡拉胶24小时后，提取DRG，并通过qPCR确定NaV1.7转录表达的抑制。结果发现，注射AAV9-Zinc-Finger-4-KRAB的小鼠NaV1.7抑制率达67％，注射AAV9-KRAB-dCas9-dual-gRNA的小鼠NaV1.7抑制率达50％，而且还观察到注射AAV9-Zinc-Finger-4-KRAB和AAV9-KRAB-dCas9-dual-gRNA的小鼠中缩爪反应潜伏期（PWL）显着增加。这说明小鼠NaV1.7的靶向抑制可以降低炎性疼痛状态下的热痛觉过敏。 第二种模型是化疗法中紫杉醇产生的多发性神经性疼痛，在第14、16、18和20天对小鼠腹膜内给予8 mg / kg紫杉醇，然后测试小鼠的触觉异常性疼痛阈值。结果发现对照组和AAV9-KRAB-dCas9-no-gRNA的小鼠的阈值降低，而AAV9-Zinc-Finger-4-KRAB和、AAV9-KRAB- dCas9-dual-gRNA的阈值增加。这表明原位抑制NaV1.7可预防化疗引起的触觉异常性疼痛。 第三种模型是BzATP（ATP类似物）诱导的持续性疼痛，在小鼠鞘内注射30 nmol BzATP后，测量0.5、1、2、3、6和24小时触觉异常性疼痛阈值。结果发现注射、AAV9-KRAB-dCas9-dual-gRNA的小鼠中，在30分钟、1小时和3小时的时间点，触觉异常性疼痛明显减少。这说明靶向抑制NaV1.7缓解BzATP诱导的持续性疼痛。 进一步为了确定NaV1.7原位抑制对慢性疼痛是否长期有效，研究人员在鞘内注射AAV后第42、84和308天重复了卡拉胶炎性疼痛模型并测试了热痛觉过敏，观察到在所有三个时间点，AAV9-Zinc-Finger-4-KRAB的小鼠PWL都有显着改善，这说明NaV1.7原位抑制对炎症性疼痛具有持久性。 研究人员在AAV注射后105天和最后一次紫杉醇注射后85天测量了小鼠异常性疼痛阈值。结果发现，与前期结果相比，对照组和AAV9-KRAB-dCas9-no-gRNA的小鼠在第105天时的触觉异常性疼痛都比第21天增加了，而注射AAV9-Zinc-Finger-4-KRAB和AAV9-KRAB-dCas9-dual-gRNA的小鼠的阈值增加，这表明NaV1.7的原位阻遏对化疗产生的疼痛具有长期预防的作用。 最后，为了确定通过ZFP-KRAB和KRAB-dCas9抑制NaV1.7表观遗传的潜在副作用，研究人员进行了一系列毒性和副作用测试，结果发现不会影响小鼠的体重、体温和肌肉张力。并研究了锌指蛋白和CRISPR-dCas9介导的基因沉默对转录调控的全基因组影响，确认了靶向基因调控的CRISPR和锌指方法均具有高度特异性。 总的来说，这种疗法在不关闭其他钠通道的情况下敲低了Nav1.7的表达，小鼠除疼痛外没有失去任何感觉，也没有表现出其他副作用，这是研究慢性疼痛治疗方法中又一里程碑式的发现。
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  • 《齐考诺肽运经鼻腔给药至脑脊液治疗慢性疼痛》
    • 来源专题：重大新药创制—研发动态
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2016-01-22
    • 本研究旨在探讨齐考诺肽通过鼻腔给药到达脑脊液 (CSF) 的合理性。齐考诺肽以溶液或 Kolliphor P 407 凝胶 (KP 407)形式经鼻腔给药于Sprague–Dawley大鼠。此外，同时也研究了制剂中壳聚糖的作用。通过收集小脑延髓池中的脑脊液来评估药物在脑脊液的时间。还研究了经鼻腔注射和静脉注射后的齐考诺肽的药代动力学。 鼻腔药后脑脊液中齐考诺肽的消除速率常数是1.01 ± 0.34 h− 1.。静脉给药后脑脊液中Cmax和Tmax分别为37.78 ± 6.8 ng/mL 和~ 2 h。经鼻腔给药到达Tmax的时间要短于经静脉给药（15min VS 120min）。壳聚糖可以提高齐考诺肽的生物利用度。齐考诺肽以溶液形式经鼻腔和静脉给药后脑脊液中的消除速率常数分别为0.54 ± 0.08 h− 1和0.42 ± 0.10 h− 1。而齐考诺肽以凝胶形式经鼻腔给药的消除速率显著降低。这些结果表明鼻腔给药可能是一种潜在的齐考诺肽传递至脑脊液，用于治疗慢性疼痛的无创且患者依从性较好的方法。
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