《罗氟司特——一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂针对结核病小鼠模型显现出潜在的宿主靶向性辅助治疗活性》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2015-10-10
  • 由于磷酸二酯酶抑制剂(PDE-Is)在缩短结核病疗程方面已显现出日益重要的作用,来自约翰霍普金斯大学医学院、霍华德•休斯医学研究所等机构的研究人员合作评估了罗氟司特(一种FDA批准的4型PDE-I)对急慢性结核小鼠模型的治疗效果,其相关成果于2015年10月5日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

    研究发现,如果单独使用的话,罗氟司特对肺部细菌载荷量及死亡率没有任何影响。然而,如果与异烟肼搭配使用则能够观察到肺部细菌载荷量减少,表明罗氟司特或许是一种不错的结核宿主靶向性治疗(HDT)候选药物。

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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2021-05-10
    • 为开发更有效、疗程更短的结核病治疗方法,研究人员将重点放在宿主导向治疗(HDT)上。HDT的目的是调节宿主对感染的反应,从而改善免疫防御,减少抗菌治疗的持续时间和肺损伤的程度。自噬作为一种介导先天性和适应性免疫反应的介质,参与清除细胞内病原体,是结核病中HDT的一个潜在靶点。由于结核分枝杆菌通过调节雷帕霉素(mTOR)信号转导的哺乳动物靶点来阻止自噬,因此药物抑制mTOR可以提供有效的HDT。mTOR存在于两种不同的多蛋白复合物中:mTOR复合物-1(mTORC1)和mTOR复合物-2(mTORC2)。雷帕霉素及其类似物仅部分抑制mTORC1。研究人员假设,阻断这两种复合物的新型mTOR激酶抑制剂会扩大治疗潜力。比较了两种mTOR抑制剂雷帕霉素和口服mTOR激酶结构域抑制剂CC214-2(阻断mTORC1和mTORC2),作为小鼠结核病辅助治疗的效果,它们被添加到一线方案(RHZE)或新的贝达喹-普雷托曼-利奈唑胺(BPaL)方案中。联合BPaL或RHZE治疗4-8周后,两种mTOR抑制剂均不影响肺CFU计数。然而,与添加雷帕霉素相比,在BPaL和RHZE中添加CC214-2后,C3HeB/FeJ中的复发率显著降低,并且在RHZE治疗的小鼠中,与单独使用RHZE相比,导致的复发率降低。因此,与雷帕霉素类似物相比,CC214-2和相关的mTOR激酶抑制剂可能是HDT更有效的候选药物,并且有可能缩短结核病治疗的持续时间。
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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2021-04-28
    • 聚酮合酶13(Pks13)是结核分枝杆菌中发现的一种重要的酶,它能使两条脂肪酰链缩合生成脂肪酸α-烷基β-酮酯,这反过来作为合成分支霉酸的前体,而分支霉酸是维持肺结核细胞壁完整性的重要组成部分。库美斯坦衍生物是一种新的化学类型,通过靶向Pks13发挥抗结核作用。这些化合物对结核病的药物敏感株和耐药株都具有活性,对健康细胞的细胞毒性低,并且选择性前景广阔。香豆素衍生物与一线结核病(TB)药物之间未发现交叉耐药性。在这里,研究者报告用15倍于化合物1(一种优化的香豆素铅化合物)MIC的化合物治疗结核杆菌,使CFU从6.0 log10单位减少到低于每毫升培养物的检测限(1.0 log10单位),证明了杀菌作用机制。单剂量(10 mg/kg体重)的药代动力学研究显示了有利的参数,相对生物利用度为19.4%。在小鼠感染和化疗模型中,化合物1的治疗表现出剂量依赖性的单一治疗活性,而化合物1与利福平联合治疗显示出明显的协同效应。综上所述,这些数据表明,香豆素衍生物是进一步开发结核病药物的有前途的药物。