《在不同病理的结核小鼠模型中双重mTORC1/mTORC2抑制作为宿主导向的结核治疗靶点》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2021-05-10
  • 为开发更有效、疗程更短的结核病治疗方法,研究人员将重点放在宿主导向治疗(HDT)上。HDT的目的是调节宿主对感染的反应,从而改善免疫防御,减少抗菌治疗的持续时间和肺损伤的程度。自噬作为一种介导先天性和适应性免疫反应的介质,参与清除细胞内病原体,是结核病中HDT的一个潜在靶点。由于结核分枝杆菌通过调节雷帕霉素(mTOR)信号转导的哺乳动物靶点来阻止自噬,因此药物抑制mTOR可以提供有效的HDT。mTOR存在于两种不同的多蛋白复合物中:mTOR复合物-1(mTORC1)和mTOR复合物-2(mTORC2)。雷帕霉素及其类似物仅部分抑制mTORC1。研究人员假设,阻断这两种复合物的新型mTOR激酶抑制剂会扩大治疗潜力。比较了两种mTOR抑制剂雷帕霉素和口服mTOR激酶结构域抑制剂CC214-2(阻断mTORC1和mTORC2),作为小鼠结核病辅助治疗的效果,它们被添加到一线方案(RHZE)或新的贝达喹-普雷托曼-利奈唑胺(BPaL)方案中。联合BPaL或RHZE治疗4-8周后,两种mTOR抑制剂均不影响肺CFU计数。然而,与添加雷帕霉素相比,在BPaL和RHZE中添加CC214-2后,C3HeB/FeJ中的复发率显著降低,并且在RHZE治疗的小鼠中,与单独使用RHZE相比,导致的复发率降低。因此,与雷帕霉素类似物相比,CC214-2和相关的mTOR激酶抑制剂可能是HDT更有效的候选药物,并且有可能缩短结核病治疗的持续时间。

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