《香豆素Pks13抑制剂对结核病的治疗潜力》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2021-04-28
  • 聚酮合酶13(Pks13)是结核分枝杆菌中发现的一种重要的酶,它能使两条脂肪酰链缩合生成脂肪酸α-烷基β-酮酯,这反过来作为合成分支霉酸的前体,而分支霉酸是维持肺结核细胞壁完整性的重要组成部分。库美斯坦衍生物是一种新的化学类型,通过靶向Pks13发挥抗结核作用。这些化合物对结核病的药物敏感株和耐药株都具有活性,对健康细胞的细胞毒性低,并且选择性前景广阔。香豆素衍生物与一线结核病(TB)药物之间未发现交叉耐药性。在这里,研究者报告用15倍于化合物1(一种优化的香豆素铅化合物)MIC的化合物治疗结核杆菌,使CFU从6.0 log10单位减少到低于每毫升培养物的检测限(1.0 log10单位),证明了杀菌作用机制。单剂量(10 mg/kg体重)的药代动力学研究显示了有利的参数,相对生物利用度为19.4%。在小鼠感染和化疗模型中,化合物1的治疗表现出剂量依赖性的单一治疗活性,而化合物1与利福平联合治疗显示出明显的协同效应。综上所述,这些数据表明,香豆素衍生物是进一步开发结核病药物的有前途的药物。

相关报告
  • 《ACS Infect Dis:新研究发现人类PLK抑制剂有潜力治疗疟疾》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-06-25
    • 随着疟疾的抗药性越来越强,来自美国中佛罗里达大学的一个研究团队希望利用癌症药物来加速发现新的拯救生命的疾病治疗方法。在一项新的研究中,中佛罗里达大学分子寄生虫学家Debopam Chakrabarti、斯坦福大学癌症治疗研究项目共同负责人Nathanael Gray和加州大学圣地亚哥分校疟疾药物开发专家Elizabeth Winzeler合作,测试癌症药物的抗疟疾特性。相关研究结果近期发表在ACS Infectious Diseases期刊上,论文标题为“Human Polo-like Kinase Inhibitors as Antiplasmodials”。 疟疾由称为疟原虫的寄生虫引起,并通过受感染的蚊子叮咬传播,威胁到生命,是世界上最常见的传染病之一。它每年造成60多万人死亡,主要是在撒哈拉以南非洲。这些死亡者中约有80%是5岁以下的儿童。 Chakrabarti说,“随着时间的推移,疟原虫的基因突变使得它们对目前的药物产生抗药性。世界卫生组织(WHO)报告说,疟原虫对目前用于治疗疟疾的在20世纪90年代发现的药物越来越有抵抗力。所以,新的和更有效的治疗疟疾的药物早就应该出现了,因为自从我们在市场上出现了一类新的抗疟疾化合物以来,已经过去了大约30年。” Chakrabarti解释说,但是药物发现可能需要几年,甚至几十年,因为化合物要经过许多阶段的疗效和安全性测试。 Chakrabarti说,“我们可以加速发现新的治疗方案的方法之一是使用已经被美国食品药品管理局(FDA)批准的现有药物。这种称为采取搭便车的方法,研究已经上市的现有药物,看看它们是否具有抗疟疾的特性。这将有助于缩短通常相当耗时的药物发现的初始阶段。” 为了满足对新药的迫切需求,这些作者决定重新利用蛋白激酶抑制剂---最初为治疗癌症而开发的药物---来加速开发针对疟疾的药物治疗。蛋白激酶是调节体内蛋白的酶,是制药业大量用于癌症和其他疾病治疗的靶标。蛋白激酶对疟原虫的生命周期非常重要,因此是很好的药物靶标。 作为这项新研究的一部分,在Chakrabarti的指导下,博士生Monica Bohmer测试了一系列具有抗癌活性的蛋白激酶抑制剂,以确定已知靶向人类Polo样激酶(Polo-like kinase, PLK)的抑制剂,其中作为一类蛋白激酶,PLK在人类的细胞分裂中发挥着重要作用。她发现一组抑制剂,特别是BI-2536,即一种已知的人类Polo样激酶1(Polo-like kinase 1, PLK1)抑制剂,表现出强烈的抗疟疾特性。 Bohmer说,“虽然疟原虫没有PLK,但是这组蛋白激酶抑制剂靶向另一个也调节细胞分裂的称为NEK的蛋白家族。它们还靶向其他的应激反应途径,这有助于杀死疟原虫。”她补充说,未来的研究将探索这些NEK蛋白在疟原虫中的功能。 Chakrabarti说,“总体来说,这项新的研究为重新利用蛋白激酶抑制剂治疗疟疾的潜力提供了有价值的性见解,与此同时也强调了进一步研究以确定更多靶标并优化这些抑制剂疗效的必要性。” 参考资料: 1. Monica J. Bohmer et al. Human Polo-like Kinase Inhibitors as Antiplasmodials. ACS Infectious Diseases, 2023, doi:10.1021/acsinfecdis.3c00025. 2. Cancer drugs show potential in fight against malaria https://medicalxpress.com/news/2023-06-cancer-drugs-potential-malaria.html
  • 《SGLT2抑制剂在治疗1型糖尿病中的潜在作用》

    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2018-04-20
    • 由于注射胰岛素以外的治疗选择相对缺乏,1型糖尿病是一种难治的疾病。然而,后者可诱发低血糖,这与增加心血管风险有关。葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新的口服抗高血糖药物,不会增加低血糖风险,并且是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于2型糖尿病的药物。除胰岛素外,SGLT2抑制剂也可能对1型糖尿病患者有益,尽管它们尚未被批准用于该适应症。通过阻断肾脏早期近端小管中的SGLT2,这些药物降低了高血糖时的肾脏葡萄糖滞留,从而改善了1型和2型糖尿病专利中的血糖控制。他们的低血糖风险低是由于下游晚期近端小管中另一种葡萄糖转运蛋白SGLT1的补偿性重吸收能力和身体的代谢反调节,其在SGLT2抑制过程中保持完整。当胰岛素剂量降低太多时,SGLT2抑制剂可增强酮合成,使糖尿病酮症酸中毒风险增加,特别是在1型糖尿病患者中。 SGLT2抑制剂可改善2型糖尿病患者的肾脏和心血管预后。其机制可能包括降低肾小球超滤,血压,容量超负荷和体重,以及降低血糖而不增加低血糖风险。在1型糖尿病患者中诱导相同的机械效应。 SGLT2抑制剂在1型糖尿病患者中需要更多研究,包括肾脏和心血管临床结果试验,以充分评估其在这一特定人群中的治疗潜力。