《香豆素Pks13抑制剂对结核病的治疗潜力》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2021-04-28
  • 聚酮合酶13(Pks13)是结核分枝杆菌中发现的一种重要的酶,它能使两条脂肪酰链缩合生成脂肪酸α-烷基β-酮酯,这反过来作为合成分支霉酸的前体,而分支霉酸是维持肺结核细胞壁完整性的重要组成部分。库美斯坦衍生物是一种新的化学类型,通过靶向Pks13发挥抗结核作用。这些化合物对结核病的药物敏感株和耐药株都具有活性,对健康细胞的细胞毒性低,并且选择性前景广阔。香豆素衍生物与一线结核病(TB)药物之间未发现交叉耐药性。在这里,研究者报告用15倍于化合物1(一种优化的香豆素铅化合物)MIC的化合物治疗结核杆菌,使CFU从6.0 log10单位减少到低于每毫升培养物的检测限(1.0 log10单位),证明了杀菌作用机制。单剂量(10 mg/kg体重)的药代动力学研究显示了有利的参数,相对生物利用度为19.4%。在小鼠感染和化疗模型中,化合物1的治疗表现出剂量依赖性的单一治疗活性,而化合物1与利福平联合治疗显示出明显的协同效应。综上所述,这些数据表明,香豆素衍生物是进一步开发结核病药物的有前途的药物。

相关报告
  • 《ACS Infect Dis:新研究发现人类PLK抑制剂有潜力治疗疟疾》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-06-25
    • 随着疟疾的抗药性越来越强,来自美国中佛罗里达大学的一个研究团队希望利用癌症药物来加速发现新的拯救生命的疾病治疗方法。在一项新的研究中,中佛罗里达大学分子寄生虫学家Debopam Chakrabarti、斯坦福大学癌症治疗研究项目共同负责人Nathanael Gray和加州大学圣地亚哥分校疟疾药物开发专家Elizabeth Winzeler合作,测试癌症药物的抗疟疾特性。相关研究结果近期发表在ACS Infectious Diseases期刊上,论文标题为“Human Polo-like Kinase Inhibitors as Antiplasmodials”。 疟疾由称为疟原虫的寄生虫引起,并通过受感染的蚊子叮咬传播,威胁到生命,是世界上最常见的传染病之一。它每年造成60多万人死亡,主要是在撒哈拉以南非洲。这些死亡者中约有80%是5岁以下的儿童。 Chakrabarti说,“随着时间的推移,疟原虫的基因突变使得它们对目前的药物产生抗药性。世界卫生组织(WHO)报告说,疟原虫对目前用于治疗疟疾的在20世纪90年代发现的药物越来越有抵抗力。所以,新的和更有效的治疗疟疾的药物早就应该出现了,因为自从我们在市场上出现了一类新的抗疟疾化合物以来,已经过去了大约30年。” Chakrabarti解释说,但是药物发现可能需要几年,甚至几十年,因为化合物要经过许多阶段的疗效和安全性测试。 Chakrabarti说,“我们可以加速发现新的治疗方案的方法之一是使用已经被美国食品药品管理局(FDA)批准的现有药物。这种称为采取搭便车的方法,研究已经上市的现有药物,看看它们是否具有抗疟疾的特性。这将有助于缩短通常相当耗时的药物发现的初始阶段。” 为了满足对新药的迫切需求,这些作者决定重新利用蛋白激酶抑制剂---最初为治疗癌症而开发的药物---来加速开发针对疟疾的药物治疗。蛋白激酶是调节体内蛋白的酶,是制药业大量用于癌症和其他疾病治疗的靶标。蛋白激酶对疟原虫的生命周期非常重要,因此是很好的药物靶标。 作为这项新研究的一部分,在Chakrabarti的指导下,博士生Monica Bohmer测试了一系列具有抗癌活性的蛋白激酶抑制剂,以确定已知靶向人类Polo样激酶(Polo-like kinase, PLK)的抑制剂,其中作为一类蛋白激酶,PLK在人类的细胞分裂中发挥着重要作用。她发现一组抑制剂,特别是BI-2536,即一种已知的人类Polo样激酶1(Polo-like kinase 1, PLK1)抑制剂,表现出强烈的抗疟疾特性。 Bohmer说,“虽然疟原虫没有PLK,但是这组蛋白激酶抑制剂靶向另一个也调节细胞分裂的称为NEK的蛋白家族。它们还靶向其他的应激反应途径,这有助于杀死疟原虫。”她补充说,未来的研究将探索这些NEK蛋白在疟原虫中的功能。 Chakrabarti说,“总体来说,这项新的研究为重新利用蛋白激酶抑制剂治疗疟疾的潜力提供了有价值的性见解,与此同时也强调了进一步研究以确定更多靶标并优化这些抑制剂疗效的必要性。” 参考资料: 1. Monica J. Bohmer et al. Human Polo-like Kinase Inhibitors as Antiplasmodials. ACS Infectious Diseases, 2023, doi:10.1021/acsinfecdis.3c00025. 2. Cancer drugs show potential in fight against malaria https://medicalxpress.com/news/2023-06-cancer-drugs-potential-malaria.html
  • 《阿斯利康MEK抑制剂selumetinib被授予治疗1型神经纤维瘤病(NF1)的孤儿药资格》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-08-06
    • 英国制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)近日宣布,欧洲药品管理局(EMA)已授予selumetinib治疗1型神经纤维瘤病(NF1)的孤儿药资格。在美国方面,FDA在今年2月也授予了selumetinib治疗NF1的孤儿药资格。 孤儿药是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品,而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称,又称“孤儿病”。在欧洲,罕见病是指发病率不超过万分之五的疾病类型,罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施,协助临床设计、减免欧盟监管备案费用等,获得欧盟的基金支持,以及产品获批上市后为期10年的市场独占期。而在美国,罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型,罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施,如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助,以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。 selumetinib是一种口服、强效、选择性MEK1/2抑制剂。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白(neurofibromin),该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控,帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调,而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制,并可能导致肿瘤生长。selumetinib通过抑制这条途径中的MEK酶,潜在地抑制肿瘤生长。目前,selumetinib正在临床研究中评估作为单药疗法以及联合其他疗法治疗多种类型肿瘤的潜力。 1型神经纤维瘤病(NF1)是由NF1基因中的一个自发突变或遗传突变引起,在婴儿中的发病率大约为三千分之一。该病与许多症状相关,包括皮肤表面和皮肤内的软团块(皮下神经纤维瘤)、皮肤色素沉着(咖啡牛乳色斑块),在20%-50%的患者中还会引起神经鞘良性肿瘤(丛状神经纤维瘤[PN])。这些丛状神经纤维瘤可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症。 NF1患者可能会经历许多其他并发症,如学习困难、脊柱扭曲和弯曲、高血压和癫痫。NF1也会增加一个人患有其他癌症的风险,包括恶性脑和外周神经鞘肿瘤及白血病。该病症状在儿童早期开始,严重程度变化很大,可使预期寿命减少多达15年。 selumetinib由Array BioPharma发现,阿斯利康于2003年授权获得了该化合物的全球独家权利。去年7月,阿斯利康与默沙东达成肿瘤学战略合作,共同开发和商业化selumetinib和PARP抑制剂Lynparza,作为单药及与其他药物联合用药,用于多种类型肿瘤的治疗。 目前,双方正在开展一项I/II期临床研究SPRINT,在无法手术的NF1相关丛状神经纤维瘤(PN)儿科患者中探索selumetinib的潜在益处。该研究的完整结果将在今年晚期时候公布。