SARS-CoV-2（一种冠状病毒）是导致COVID-19大流行的原因。SARS-CoV-2尖峰（S）糖蛋白三聚体介导病毒进入宿主细胞和细胞病变效应（合胞体形成）。我们研究了几种S糖蛋白特征对这些功能的贡献，重点研究了相关冠状病毒之间的差异。SARS-CoV-2 S糖蛋白获得弗林蛋白酶切割位点降低了病毒的稳定性和感染性，但极大地增强了合胞体形成能力。值得注意的是，在全球主要的SARS-CoV-2菌株中发现的D614G变化增加了传染性，对ACE2受体的反应性适度增强，对中和血清的敏感性增强，并且S1亚基与三聚体的结合更紧密。显然，SARS-CoV-2 S糖蛋白的这两个特征，弗林蛋白酶切割位点和D614G，已经发展以平衡病毒的感染性，稳定性，细胞病变性和抗体易感性。尽管病毒进入或合胞体形成并非绝对需要S2亚基的内结构域（胞质尾巴），但胞质尾巴中棕榈酰化半胱氨酸残基的改变降低了这些过程的效率。由于蛋白水解切割有助于SARS-CoV-2 S糖蛋白的激活，因此我们评估了蛋白酶抑制剂抑制S糖蛋白功能的能力。基质金属蛋白酶抑制剂可抑制S介导的细胞间融合，但不能抑制病毒进入。基质金属蛋白酶抑制剂与TMPRSS2之间的协同作用表明，两种宿主蛋白??酶都可以在合胞体形成过程中激活S糖蛋白。
有效和持久的SARS-CoV-2疫苗的开发对于对抗日益增长的COVID-19大流行至关重要。SARS-CoV-2峰值（S）糖蛋白是中和病毒感染或疫苗接种后引发的抗体的主要靶标。了解尖峰糖蛋白的进化，功能以及与宿主因素的相互作用将有助于研究人员开发有效的疫苗免疫原和治疗方法。在这里，我们确定了峰值糖蛋白的关键特征，包括弗林蛋白酶切割位点和D614G自然突变，这些特征可调节病毒的细胞病变效应，感染性和抑制敏感性。我们还确定了宿主金属蛋白酶的两种抑制剂，它们能阻止S介导的细胞-细胞融合，该过程有助于破坏病毒感染的细胞。
