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《【BioArt】Cell重磅：揭示TRPC5参与调节人类的食欲、体重和产后抑郁等行为》

  • 来源专题：食品安全与健康
  • 编译者： 王晓梅
  • 发布时间：2024-07-11

  • 来自【BioArt】


    瞬时受体电位 (Transient Receptor Potential Canonical, TRPC)通道蛋白是具有钙离子通透性的非选择性阳离子膜通道。该通道将外界的感觉刺激转化为大脑可以支配的电信号【1】，其家族成员包括TRPC1-TRPC7【2】。其中，TRPC5通道主要表达于大脑组织【3】。TRPC5通道的激活将引起细胞膜去极化和胞质内钙浓度上升进而引起细胞的兴奋。前期的研究结果表明，下丘脑弓状核区域的阿黑皮素原 (Pomc) 神经元表达Trpc5通道【4】。在小鼠Pomc神经元上特异性敲除Trpc5后会导致肥胖和过度进食。有趣的是，瘦素 (Leptin) 和血清素 (Serotonin) 分别通过瘦素受体和血清素2C型受体激活Pomc神经元，从而抑制摄食。敲除Trpc5后，瘦素和血清素对Pomc神经元活性的改变以及抑制进食的作用将被阻断掉【5】。这说明瘦素和血清素2C型在体内发挥作用依赖于Trpc5通道。因此，Trpc5可能会是一个重要的治疗肥胖的药物靶点。

    2024年7月2日，美国贝勒医学院徐勇课题组与英国剑桥大学Sadaf Farooqi课题组合作在Cell上发表题为 Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression的研究论文，首次发现TRPC5参与调节人类的食欲、体重和产后抑郁等行为。

    首先，研究人员发现来自不同家庭的两名男性儿童表现出严重肥胖和过度摄食的行为，同时利用基因组学发现了位于两名男性儿童患者的X染色体的TRPC5基因片段出现了缺失。这两名男性儿童患者从2岁就开始表现出一系列异常行为，比如爆发性攻击，自闭倾向，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积行为（收集并且储藏食物）。更为重要的是，两名男性儿童患者的母亲的一条X染色体的TRPC5基因片段也出现了缺失，并且两位母亲也均表现出严重肥胖，以及严重的产后抑郁。

    另外，研究人员通过对984名严重肥胖症患者进行外显子测序，发现编码TRPC5基因的片段存在7个罕见的突变。紧接着，研究人员通过在HEK293细胞中转染带有突变的TRPC5，发现这7个突变体都不同程度的造成了TRPC5通道蛋白的功能受损；其中，带有K34del突变体造成的TRPC5功能缺失最为严重。为了确定TRPC5功能缺失是否会导致肥胖等表型，研究人员使用CRISPR-Cas9方法生成了敲入带有K34del突变体的小鼠。研究发现，相比于野生型小鼠，带有突变的雄性小鼠在高脂食物喂养下，表现出过度摄食和体重增加，而且显著降低了能量代谢水平。上述结果表明，K34del突变会引起过度进食并且降低代谢从而引发肥胖，同时K34del突变也引起了与人类行为结果相一致的改变，包括攻击行为，自闭症，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积。另外，携带K34del突变体的雌性小鼠在生产后表现出异常的母性行为，包括抛弃幼崽和降低了筑巢能力。携带K34del突变体的雌性小鼠在幼崽断奶后增加了强迫游泳试验中静止不动的时间，以及降低了蔗糖偏好试验中对蔗糖的偏好；而没有生产经验的雌性小鼠并不存在这些差异，这说明K34del突变会引起严重的产后抑郁行为以及快感缺乏。接下来，作者开始探索K34del突变引起肥胖以及产后抑郁的机制是什么。

    前期的结果表明敲除Pomc神经元上的Trpc5引起了肥胖。基于此，研究人员首先给野生型小鼠注射了Trpc5通道的激动剂，发现可以抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。紧接着研究人员利用化学遗传学抑制了Pomc神经元的活性，然后再注射Trpc5通道的激动剂，发现小鼠的食物摄取没有发生变化。同时，与正常雄性小鼠相比，携带K34del突变体的雄性小鼠在注射Trpc5通道的激动剂后并没有抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。除此之外，研究人员发现下丘脑室旁核的催产素神经元 (oxytocin) 上也表达着大量的Trpc5通道。接下来研究人员通过特异性敲除催产素神经元上的Trpc5后发现雄性和雌性小鼠在普通食物喂养下表现出过度进食和明显的体重增加。另外，雌性小鼠在生产后也表现出一系列产后抑郁的特征，说明催产素神经元上的Trpc5是维持正常体重和产后正常精神健康水平所必需的。最后作者利用K34del突变型小鼠结合病毒策略，在下丘脑室旁核催产素神经元上过表达正常Trpc5通道蛋白。研究结果发现，过表达正常Trpc5通道蛋白后能够降低K34del突变引起的肥胖以及食物摄取。更为重要的是，K34del突变型的雌性小鼠产后抑郁水平也得到有效的改善。这些结果说明催产素神经元上面的Trpc5是介导体重调节以及维持产后精神健康水平的另外一个重要的靶点。

    这项研究揭示了小鼠和人类中 TRPC5 的基因的破坏会导致肥胖、觉醒程度提高、焦虑、强烈的食物寻找和食物囤积以及导致母亲产后抑郁行为，进一步阐述了表达 TRPC5 的神经元回路在介导对生存至关重要的稳态和适应性行为反应中发挥着重要作用。



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    • 发布时间：2024-07-03
    • 2024年7月2日，美国贝勒医学院徐勇课题组与英国剑桥大学Sadaf Farooqi课题组合作在Cell上发表题为 Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression的研究论文，首次发现TRPC5参与调节人类的食欲、体重和产后抑郁等行为。 首先，研究人员发现来自不同家庭的两名男性儿童表现出严重肥胖和过度摄食的行为，同时利用基因组学发现了位于两名男性儿童患者的X染色体的TRPC5基因片段出现了缺失。这两名男性儿童患者从2岁就开始表现出一系列异常行为，比如爆发性攻击，自闭倾向，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积行为（收集并且储藏食物）。更为重要的是，两名男性儿童患者的母亲的一条X染色体的TRPC5基因片段也出现了缺失，并且两位母亲也均表现出严重肥胖，以及严重的产后抑郁。 另外，研究人员通过对984名严重肥胖症患者进行外显子测序，发现编码TRPC5基因的片段存在7个罕见的突变。紧接着，研究人员通过在HEK293细胞中转染带有突变的TRPC5，发现这7个突变体都不同程度的造成了TRPC5通道蛋白的功能受损；其中，带有K34del突变体造成的TRPC5功能缺失最为严重。为了确定TRPC5功能缺失是否会导致肥胖等表型，研究人员使用CRISPR-Cas9方法生成了敲入带有K34del突变体的小鼠。研究发现，相比于野生型小鼠，带有突变的雄性小鼠在高脂食物喂养下，表现出过度摄食和体重增加，而且显著降低了能量代谢水平。上述结果表明，K34del突变会引起过度进食并且降低代谢从而引发肥胖，同时K34del突变也引起了与人类行为结果相一致的改变，包括攻击行为，自闭症，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积。另外，携带K34del突变体的雌性小鼠在生产后表现出异常的母性行为，包括抛弃幼崽和降低了筑巢能力。携带K34del突变体的雌性小鼠在幼崽断奶后增加了强迫游泳试验中静止不动的时间，以及降低了蔗糖偏好试验中对蔗糖的偏好；而没有生产经验的雌性小鼠并不存在这些差异，这说明K34del突变会引起严重的产后抑郁行为以及快感缺乏。接下来，作者开始探索K34del突变引起肥胖以及产后抑郁的机制是什么。 前期的结果表明敲除Pomc神经元上的Trpc5引起了肥胖。基于此，研究人员首先给野生型小鼠注射了Trpc5通道的激动剂，发现可以抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。紧接着研究人员利用化学遗传学抑制了Pomc神经元的活性，然后再注射Trpc5通道的激动剂，发现小鼠的食物摄取没有发生变化。同时，与正常雄性小鼠相比，携带K34del突变体的雄性小鼠在注射Trpc5通道的激动剂后并没有抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。除此之外，研究人员发现下丘脑室旁核的催产素神经元 (oxytocin) 上也表达着大量的Trpc5通道。接下来研究人员通过特异性敲除催产素神经元上的Trpc5后发现雄性和雌性小鼠在普通食物喂养下表现出过度进食和明显的体重增加。另外，雌性小鼠在生产后也表现出一系列产后抑郁的特征，说明催产素神经元上的Trpc5是维持正常体重和产后正常精神健康水平所必需的。最后作者利用K34del突变型小鼠结合病毒策略，在下丘脑室旁核催产素神经元上过表达正常Trpc5通道蛋白。研究结果发现，过表达正常Trpc5通道蛋白后能够降低K34del突变引起的肥胖以及食物摄取。更为重要的是，K34del突变型的雌性小鼠产后抑郁水平也得到有效的改善。这些结果说明催产素神经元上面的Trpc5是介导体重调节以及维持产后精神健康水平的另外一个重要的靶点。 这项研究揭示了小鼠和人类中 TRPC5 的基因的破坏会导致肥胖、觉醒程度提高、焦虑、强烈的食物寻找和食物囤积以及导致母亲产后抑郁行为，进一步阐述了表达 TRPC5 的神经元回路在介导对生存至关重要的稳态和适应性行为反应中发挥着重要作用。
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  • 《Mol Cell | 上海药物所合作揭示5-羟色胺家族部分受体的配体识别和G蛋白选择调控机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-06-20
    • G蛋白偶联受体（GPCRs）是真核生物中最大的一类膜蛋白，在感知胞外信号和介导胞内信息转导中发挥了重要作用，并参与调控多种生理过程，与人类疾病密切相关，是最重要的药物靶标蛋白家族。GPCR与第二信使环磷酸腺苷相关的信号通路中，主要通过刺激型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）来区分细胞内不同的信号传递方式。了解受体对Gs和Gi信号通路的选择性机制是GPCR和相关信号转导领域长期以来的重要科学问题。 　　5-羟色胺（serotonin, 5-HT）是人体中枢神经系统和周围神经系统的主要神经递质之一，其通过结合5-羟色胺受体（5-HTR）发挥调控食欲、记忆、认知，情绪调节和成瘾等重要的生理过程，这也使5-羟色胺受体成为抑郁症、精神分裂症、偏头痛等疾病的重要治疗靶点。5-羟色胺受体家族是GPCR超家族中最复杂的亚家族之一，其包含12种亚型，不同亚型的受体在人体中发挥不同的生理功能，并且与不同种类的G蛋白偶联。其中5-HT4、5-HT6和5-HT7受体主要偶联下游Gs蛋白，5-HT1和5-HT5受体主要偶联下游Gi蛋白。对于在同一内源性配体5-HT激活后，不同亚型的5-羟色胺受体如何偏好地偶联下游G蛋白来调控细胞应答一直困扰着研究人员。 　　2022年6月16日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队，联合浙江大学张岩教授团队以及丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授团队等，经历一年投稿，在Molecular Cell杂志上在线发表了最新的研究成果“GPCRs steer Gi and Gs selectivity via TM5-TM6 switches as revealed by structures of serotonin receptors”，取得了5-羟色胺受体结构和功能领域又一突破性进展，成功解析了5-HT4、5-HT6、5-HT7受体与激活型G蛋白（Gs蛋白）和5-HT4受体与抑制型G蛋白（Gi蛋白）结合的复合物三维结构。他们系统性地揭示了小分子配体5-HT和5-CT识别5-羟色胺受体亚型的结构基础，并阐明了5-羟色胺受体选择性偶联Gs蛋白和Gi蛋白的分子机制。 　联合团队采用单颗粒冷冻电镜技术分别对5-HT激活5-HT4、5-HT6形成的Gs复合物、5-CT激活5-HT7形成的Gs复合物和5-HT激活5-HT4形成的Gi复合物进行了结构重塑，最终解析了4个在配体激活状态下与不同蛋白的复合物结构，其中5-HT-5-HT4-Gs复合物结构的分辨率为3.1埃，5-HT-5-HT6-Gs复合物结构的分辨率为3.3埃，5-CT-5-HT7-Gs复合物结构的分辨率为3.2埃，5-HT-5-HT4-Gi复合物结构的分辨率为3.2埃（图1）。 　该团队将所获的这三种Gs偶联的5-羟色胺受体与Gi偶联的5-羟色胺受体进行了结构比较，并进一步与另外已发表的19种Gs和Gi偶联的A类GPCRs结构进行比较。他们发现，跨膜螺旋TM5和TM6长度作为“macro-switch”来分别确定受体对Gs和Gi的选择性，且这种TM5-TM6 长度的“macro-switch”由A类GPCRs-G蛋白结构共享。此外，TM5和TM6中的特定残基充当“micro-switches”以与Gs或Gi形成特定的相互作用。这些结果展示了A类GPCRs的 Gs和Gi蛋白偶联选择性或混杂的共同机制（图2）。 　　为探究G蛋白偏好5-羟色胺受体的假设，该团队进行了两组实验来检验TM5和TM6的长度是GPCR区分Gs和Gi蛋白的关键因素的假设。第一组实验是将5-HT1A受体的TM6末端螺旋断裂并且TM5螺旋延伸或5-HT4、5-HT7受体的TM5末端螺旋断裂并且TM6螺旋延伸，功能结果表明这种改造影响了5-HT4、5-HT7受体偶联Gs蛋白的能力，然后将5-HT1A受体由原来Gi偶联转变成了Gs偶联，这些结果支持TM5和TM6长度的“macro-switch”是G蛋白选择性的关键。第二组实验是将Gi偶联的5-HT1A的TM5-TM6区域与Gs偶联的5-HT4和5-HT7受体的TM5-TM6区域互换。研究结果表明，嵌合受体5-HT1A (5-HT4_P5.50-P6.50)与野生型5-HT4具有相似的功能，即具有高组成型激活且几乎不受配体调节。同样，5-HT1A (5-HT7_P5.50-P6.50)显示出与野生型5-HT7相似的功能，在激动剂诱导下进行的cAMP 积累。如果将5-HT4和5-HT7的ICL3替换为5-HT1A，在激动剂诱导下进行的cAMP积累的能力几乎丧失，类似于野生型5-HT1A受体。综上所述，该团队以5-羟色胺家族受体为切入点揭示了A类GPCRs的Gs、Gi蛋白偶联选择性机制，并扩展了5-羟色胺受体的配体识别基础。 　　徐华强团队长期致力于5-羟色胺家族受体的结构与功能研究，并取得了一系列系统性的重要成果。2013年，该团队于在Science上首次报导了激动剂结合的5-HT1B受体的高分辨率晶体结构1。2018年，该团队在Cell Discovery发表了首个反向激动剂结合的5-HT1B受体的晶体结构2。2021年3月，该团队在Nature上首次报道了5-HT1A、5-HT1D、5-HT1E受体的结构，并揭示了磷脂PI4P（PtdIns4P）和胆固醇调节受体功能的机制和受体的本底激活机制3。2021年7月，该团队在Cell Research上首次报道了5-HT1F受体的结构，并揭示了偏头痛药物拉米替坦对该受体的选择性结合机制4。2022年5月，该团队在Cell Discovery上首次报道了5-HT5A受体的结构5。 　　在前期研究基础上，该成果不仅揭示了A类GPCR选择性偶联G蛋白的分子机制，还填补了5-HT家族受体结构解析的最后空白。该成果首次报道5-HT4、5-HT6、5-HT7受体结构，使所有12种5-HT受体亚型的结构均得到了解析。这些在5-羟色胺受体上系统性的研究极大地丰富我们对5-羟色胺系统的结构与功能认识，并为开发治疗抑郁症、精神分裂症、偏头痛等疾病的药物提供了重要基础。 　　本课题由徐华强研究员领衔，联合浙江大学张岩教授和丹麦哥本哈根大学的David E. Gloriam教授团队等，精诚合作，全力攻关，并在中国科学院上海药物研究所蒋轶研究员和余学奎研究员的协助下完成。上海药物研究所黄思婕博士和徐沛雨博士、浙江大学基础医学院研究助理沈丹丹和丹麦哥本哈根大学的Icaro A. Simon为本文共同第一作者。 参考文献： 1.Wang, C. et al. Structural basis for molecular recognition at serotonin receptors. Science 340, 610-614 (2013). 2.Yin, W. et al. Crystal structure of the human 5-HT1B serotonin receptor bound to an inverse agonist. Cell discovery 4, 1-13 (2018). 3.Xu, P. et al. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature 592, 469-473 (2021). 4.Huang, S. et al. Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex. Cell Research 31, 1036-1038 (2021). 5.Tan, Y. et al. Structural insights into the ligand binding and Gi coupling of serotonin receptor 5-HT5A. Cell discovery 8, 1-9 (2022). 文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276522005299?dgcid=coauthor
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