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《Cell | 瞬时受体电位通道 5 的缺失会导致肥胖和产后抑郁》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-03

  • 2024年7月2日，美国贝勒医学院徐勇课题组与英国剑桥大学Sadaf Farooqi课题组合作在Cell上发表题为 Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression的研究论文，首次发现TRPC5参与调节人类的食欲、体重和产后抑郁等行为。

    首先，研究人员发现来自不同家庭的两名男性儿童表现出严重肥胖和过度摄食的行为，同时利用基因组学发现了位于两名男性儿童患者的X染色体的TRPC5基因片段出现了缺失。这两名男性儿童患者从2岁就开始表现出一系列异常行为，比如爆发性攻击，自闭倾向，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积行为（收集并且储藏食物）。更为重要的是，两名男性儿童患者的母亲的一条X染色体的TRPC5基因片段也出现了缺失，并且两位母亲也均表现出严重肥胖，以及严重的产后抑郁。

    另外，研究人员通过对984名严重肥胖症患者进行外显子测序，发现编码TRPC5基因的片段存在7个罕见的突变。紧接着，研究人员通过在HEK293细胞中转染带有突变的TRPC5，发现这7个突变体都不同程度的造成了TRPC5通道蛋白的功能受损；其中，带有K34del突变体造成的TRPC5功能缺失最为严重。为了确定TRPC5功能缺失是否会导致肥胖等表型，研究人员使用CRISPR-Cas9方法生成了敲入带有K34del突变体的小鼠。研究发现，相比于野生型小鼠，带有突变的雄性小鼠在高脂食物喂养下，表现出过度摄食和体重增加，而且显著降低了能量代谢水平。上述结果表明，K34del突变会引起过度进食并且降低代谢从而引发肥胖，同时K34del突变也引起了与人类行为结果相一致的改变，包括攻击行为，自闭症，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积。另外，携带K34del突变体的雌性小鼠在生产后表现出异常的母性行为，包括抛弃幼崽和降低了筑巢能力。携带K34del突变体的雌性小鼠在幼崽断奶后增加了强迫游泳试验中静止不动的时间，以及降低了蔗糖偏好试验中对蔗糖的偏好；而没有生产经验的雌性小鼠并不存在这些差异，这说明K34del突变会引起严重的产后抑郁行为以及快感缺乏。接下来，作者开始探索K34del突变引起肥胖以及产后抑郁的机制是什么。

    前期的结果表明敲除Pomc神经元上的Trpc5引起了肥胖。基于此，研究人员首先给野生型小鼠注射了Trpc5通道的激动剂，发现可以抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。紧接着研究人员利用化学遗传学抑制了Pomc神经元的活性，然后再注射Trpc5通道的激动剂，发现小鼠的食物摄取没有发生变化。同时，与正常雄性小鼠相比，携带K34del突变体的雄性小鼠在注射Trpc5通道的激动剂后并没有抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。除此之外，研究人员发现下丘脑室旁核的催产素神经元 (oxytocin) 上也表达着大量的Trpc5通道。接下来研究人员通过特异性敲除催产素神经元上的Trpc5后发现雄性和雌性小鼠在普通食物喂养下表现出过度进食和明显的体重增加。另外，雌性小鼠在生产后也表现出一系列产后抑郁的特征，说明催产素神经元上的Trpc5是维持正常体重和产后正常精神健康水平所必需的。最后作者利用K34del突变型小鼠结合病毒策略，在下丘脑室旁核催产素神经元上过表达正常Trpc5通道蛋白。研究结果发现，过表达正常Trpc5通道蛋白后能够降低K34del突变引起的肥胖以及食物摄取。更为重要的是，K34del突变型的雌性小鼠产后抑郁水平也得到有效的改善。这些结果说明催产素神经元上面的Trpc5是介导体重调节以及维持产后精神健康水平的另外一个重要的靶点。

    这项研究揭示了小鼠和人类中 TRPC5 的基因的破坏会导致肥胖、觉醒程度提高、焦虑、强烈的食物寻找和食物囤积以及导致母亲产后抑郁行为，进一步阐述了表达 TRPC5 的神经元回路在介导对生存至关重要的稳态和适应性行为反应中发挥着重要作用。

  • 原文来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00641-X
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    • 编译者：王晓梅
    • 发布时间：2024-07-11
    • 来自【BioArt】 瞬时受体电位 (Transient Receptor Potential Canonical, TRPC)通道蛋白是具有钙离子通透性的非选择性阳离子膜通道。该通道将外界的感觉刺激转化为大脑可以支配的电信号【1】，其家族成员包括TRPC1-TRPC7【2】。其中，TRPC5通道主要表达于大脑组织【3】。TRPC5通道的激活将引起细胞膜去极化和胞质内钙浓度上升进而引起细胞的兴奋。前期的研究结果表明，下丘脑弓状核区域的阿黑皮素原 (Pomc) 神经元表达Trpc5通道【4】。在小鼠Pomc神经元上特异性敲除Trpc5后会导致肥胖和过度进食。有趣的是，瘦素 (Leptin) 和血清素 (Serotonin) 分别通过瘦素受体和血清素2C型受体激活Pomc神经元，从而抑制摄食。敲除Trpc5后，瘦素和血清素对Pomc神经元活性的改变以及抑制进食的作用将被阻断掉【5】。这说明瘦素和血清素2C型在体内发挥作用依赖于Trpc5通道。因此，Trpc5可能会是一个重要的治疗肥胖的药物靶点。 2024年7月2日，美国贝勒医学院徐勇课题组与英国剑桥大学Sadaf Farooqi课题组合作在Cell上发表题为 Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression的研究论文，首次发现TRPC5参与调节人类的食欲、体重和产后抑郁等行为。 首先，研究人员发现来自不同家庭的两名男性儿童表现出严重肥胖和过度摄食的行为，同时利用基因组学发现了位于两名男性儿童患者的X染色体的TRPC5基因片段出现了缺失。这两名男性儿童患者从2岁就开始表现出一系列异常行为，比如爆发性攻击，自闭倾向，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积行为（收集并且储藏食物）。更为重要的是，两名男性儿童患者的母亲的一条X染色体的TRPC5基因片段也出现了缺失，并且两位母亲也均表现出严重肥胖，以及严重的产后抑郁。 另外，研究人员通过对984名严重肥胖症患者进行外显子测序，发现编码TRPC5基因的片段存在7个罕见的突变。紧接着，研究人员通过在HEK293细胞中转染带有突变的TRPC5，发现这7个突变体都不同程度的造成了TRPC5通道蛋白的功能受损；其中，带有K34del突变体造成的TRPC5功能缺失最为严重。为了确定TRPC5功能缺失是否会导致肥胖等表型，研究人员使用CRISPR-Cas9方法生成了敲入带有K34del突变体的小鼠。研究发现，相比于野生型小鼠，带有突变的雄性小鼠在高脂食物喂养下，表现出过度摄食和体重增加，而且显著降低了能量代谢水平。上述结果表明，K34del突变会引起过度进食并且降低代谢从而引发肥胖，同时K34del突变也引起了与人类行为结果相一致的改变，包括攻击行为，自闭症，睡眠缺乏，焦虑以及食物囤积。另外，携带K34del突变体的雌性小鼠在生产后表现出异常的母性行为，包括抛弃幼崽和降低了筑巢能力。携带K34del突变体的雌性小鼠在幼崽断奶后增加了强迫游泳试验中静止不动的时间，以及降低了蔗糖偏好试验中对蔗糖的偏好；而没有生产经验的雌性小鼠并不存在这些差异，这说明K34del突变会引起严重的产后抑郁行为以及快感缺乏。接下来，作者开始探索K34del突变引起肥胖以及产后抑郁的机制是什么。 前期的结果表明敲除Pomc神经元上的Trpc5引起了肥胖。基于此，研究人员首先给野生型小鼠注射了Trpc5通道的激动剂，发现可以抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。紧接着研究人员利用化学遗传学抑制了Pomc神经元的活性，然后再注射Trpc5通道的激动剂，发现小鼠的食物摄取没有发生变化。同时，与正常雄性小鼠相比，携带K34del突变体的雄性小鼠在注射Trpc5通道的激动剂后并没有抑制食物摄取以及增加Pomc神经元的活性。除此之外，研究人员发现下丘脑室旁核的催产素神经元 (oxytocin) 上也表达着大量的Trpc5通道。接下来研究人员通过特异性敲除催产素神经元上的Trpc5后发现雄性和雌性小鼠在普通食物喂养下表现出过度进食和明显的体重增加。另外，雌性小鼠在生产后也表现出一系列产后抑郁的特征，说明催产素神经元上的Trpc5是维持正常体重和产后正常精神健康水平所必需的。最后作者利用K34del突变型小鼠结合病毒策略，在下丘脑室旁核催产素神经元上过表达正常Trpc5通道蛋白。研究结果发现，过表达正常Trpc5通道蛋白后能够降低K34del突变引起的肥胖以及食物摄取。更为重要的是，K34del突变型的雌性小鼠产后抑郁水平也得到有效的改善。这些结果说明催产素神经元上面的Trpc5是介导体重调节以及维持产后精神健康水平的另外一个重要的靶点。 这项研究揭示了小鼠和人类中 TRPC5 的基因的破坏会导致肥胖、觉醒程度提高、焦虑、强烈的食物寻找和食物囤积以及导致母亲产后抑郁行为，进一步阐述了表达 TRPC5 的神经元回路在介导对生存至关重要的稳态和适应性行为反应中发挥着重要作用。 版权声明 本平台不主张对原文的版权。本平台转载仅仅是出于学术交流和传播信息的需要，并不意味着代表本平台观点或证实其内容的真实性；转载文章版权归原作者所有，作者如果不希望被转载或有侵权行为，请联系本平台删除。
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    • 常有爱美人士苦恼肥胖带来的一系列负面影响，认为「一胖毁所有」，既影响外形美观，又损害身体健康。目前，超重和肥胖已成世界性难题，每年的 5 月 11 日是世界防治肥胖日，提倡科学饮食、健康生活，进而减轻肥胖给个人和社会带来的沉重负担。 然而，最新研究发现，有时候肥胖并非一无是处，它在抗病毒免疫方面发挥着独特的作用。 2022 年 11 月 8 日，来自韩国高等科学技术研究院的 Heung Kyu Lee 研究团队在 Cell Reports 期刊发表了题为：Obesity enhances antiviral immunity in the genital mucosa through a microbiota-mediated effect on γδ T cells 的研究论文。该研究发现饮食诱导的肥胖竟可以保护雌性小鼠免受生殖器疱疹病毒产生的致命伤害。 具体来说，与肥胖相关的阴道菌群，能够通过 γδ T 细胞保护宿主免受生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染。此外，肥胖相关菌群可产生 L-精氨酸，L-精氨酸通过伪缺氧维持 γδ T 细胞中的 NKG2D 表达，清除 HSV-2 病毒。即肥胖相关的阴道菌群组成变化可影响粘膜对病毒感染的免疫反应，对于肥胖小鼠的早期病毒清除至关重要。 肥胖小鼠具有独特的抗病毒能力 大量研究表明，肥胖会损害机体的免疫系统。它通过损害淋巴管、T 细胞发育和淋巴细胞生成，诱导机体抗肿瘤免疫功能障碍，并且还促进肿瘤进展。例如，它会诱导胸腺衰老，导致 T 细胞数量减少。肥胖还会抑制骨髓中的淋巴细胞生成。临床观察表明，肥胖与病毒感染的不良预后有关。然而，目前尚无直接证据能够解释清楚肥胖对病毒感染机体的影响。 生殖器疱疹是由单纯疱疹病毒 2（HSV-2）感染引起的，是一种常见的病毒性性传播疾病。在全球范围内，15-49 岁人群中生殖器疱疹的估计患病率约为 11.3%。生殖器疱疹不仅会导致生殖道溃疡，还会导致感觉神经节的潜伏、致命的脑炎和新生儿疱疹。此外，生殖器疱疹与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的高易感性有关，给人类的生命安全带来了重大威胁。 为了研究肥胖是否影响抗生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染的抗病毒免疫，研究者在小鼠中建立了饮食诱导的肥胖模型，对其分别喂食标准饲料（SCD）或高脂饲料（HFD），为期 10 周。研究显示，当小鼠在阴道内感染致命剂量的 HSV-2 时，肥胖小鼠比瘦鼠存活的时间更长，并表现出更少的病理变化。同时发现，肥胖通过促进 CD8 T 细胞增强病毒的清除能力，保护宿主免受致命的 HSV-2 感染。 那么，是何种机制介导肥胖小鼠免受致命的 HSV-2 感染呢？在研究者抽丝剥茧的探索过程中，小鼠生殖器粘膜中的代谢物 L-精氨酸吸引了人们的注意。 L-精氨酸发挥重要作用 通过多组学分析，发现在瘦鼠和肥胖小鼠阴道微生物群中存在差异调控的通路中，肥胖小鼠微生物群中 L-精氨酸代谢的多种通路相对上调。同样，将肥胖小鼠的阴道微生物群转移到瘦鼠阴道后，瘦鼠阴道中的 L-精氨酸水平也会不断增加。 为确定 L-精氨酸是否具有抗病毒作用，研究用 L-精氨酸对无菌小鼠的生殖道进行了预处理，发现 L-精氨酸治疗可显著改善 HSV-2 感染后小鼠的生存率和病理状况。 此外，氧代谢是 γδ T 细胞的一个关键调节因子。研究发现 HSV-2 感染部位的 ?δ T 细胞比脾脏的 γδ T 细胞表现出更严重的缺氧状态，且肥胖小鼠的 γδ T 细胞中 HIF1A 的表达低于瘦鼠。在缺氧条件下用 L-精氨酸处理体外扩增的 γδ T 细胞后，研究者发现 L-精氨酸处理不仅降低了 HIF1A 的表达，而且导致了 γδ T 细胞中 NKG2D 的表达上调，提示 L-精氨酸可能通过影响 HIF1A 的表达间接调控 NKG2D。 也就是说，这一增强效应由雌性小鼠生殖器粘膜中共生微生物群产生的 L-精氨酸介导，其诱导 γδ T 细胞的伪缺氧，通过诱导一氧化氮（NO）的产生，下调缺氧诱导因子 1α（HIF1A）表达，导致 γδ T 淋巴细胞的 NKG2D 表达增加，从而保护小鼠免受致命的生殖器疱疹。即肥胖引起的阴道微生物群组成变化可影响粘膜对病毒感染的免疫反应。 总之，本研究首次揭示了肥胖对小鼠生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染的保护作用和具体机制。 本研究提供了一种认识肥胖的新角度。但众所周知，肥胖对人体健康有着许多负面影响。然而，也有大量研究显示，长期用高脂、高糖的西式饮食喂养的小鼠会更容易患上脓毒症，寿命也要更短。因此，为了整体的身体健康着想，还是要保持饮食均衡，维持正常形态的身材。
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