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《Cell | 揭示Wnt生物发生和分泌以及Wnt7特异性信号的分子基础》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-18

  • 2023年10月17日，德克萨斯大学西南医学中心李晓淳实验室在 Cell 期刊发表了题为Molecular basis of Wnt biogenesis, secretion and Wnt7 specific signaling 的研究论文。该研究以Wnt7a的合成、分泌和激活入手，阐释了脂修饰的Wnt蛋白是如何在ER中完成由PORCN向WLS的转移，WLS如何在细胞表面释放Wnt，以及中枢神经中Wnt7 特异性共受体RECK是如何发挥功能的。

    这项工作通过结构生物学，生物化学和细胞生物学的方法鉴定了第一个Wnt合成中的伴侣蛋白，提出了Wnt合成和分泌的新模型，并且阐释了Wnt7共受体的作用。该研究为抗癌药物研发，中枢神经中血脑屏障修复提供了分子模型。

    本文内容转载自“生物世界”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/z701H8dbqzi20XTnVedwXw

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423010759
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相关报告

  • 《脑智卓越中心揭示NMDA受体功能多样性的分子基础》
    • 来源专题：生物育种
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2023-04-13
    • 3月24日，Nature Structural & Molecular Biology在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究组撰写的题为Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits的研究论文。该研究结合单颗粒冷冻电镜、质脂体单通道记录、电压钳记录、分子动力学模拟、质谱分析、生化验证等多维度技术，揭示了含GluN2D亚基NMDA受体的门控机制和功能特征，诠释了含GluN2C亚基NMDA受体的不对称几何构象及特异性变构调节的机制。该研究为深度理解NMDA受体不同亚型的功能多样性及开发亚型选择性的小分子药物奠定了理论基础（图1）。   NMDA受体是介导大脑突触信号传递和突触可塑性的离子通道，参与并调控神经系统的发育、学习和记忆，同时，其功能异常与诸多神经或精神疾病的发生发展密切相关，是药物研发的重要靶点。哺乳动物大脑中的不同亚型NMDA受体，其表达分布和生物物理学性质具有多样性。含有GluN2A或GluN2B亚基的受体具有较高的通道开放概率和较低的激动剂亲和力。相反，含有GluN2C或GluN2D亚基的受体具有较低的通道开放概率和较高的激动剂亲和力。然而，决定这些功能多样性的分子基础知之甚少。   GluN2D富集表达于下丘脑、杏仁核等与情绪调节密切相关的脑区。竺淑佳研究组发现，GluN1-N2D受体具有一个比其他亚型更闭合的氨基端结构域，从而使它具有较低的通道开放概率。竞争性拮抗剂R-CPP能够通过撑开谷氨酸结合口袋，进而抑制离子通道的开放。GluN1上的可变剪接5号外显子可以使激动剂结合结构域扭转，从而提高离子通道的开放活性。鉴于GluN1-N2D受体的离子通道开放概率与GluN1-N2A受体相差50倍，研究基于结构在相互作用交界面引入一对二硫键，发现交联显著性地提高了GluN1-N2D受体的通道活性（图2a-d）。上述成果揭示了GluN1-N2D亚型的门控机制以及决定其生物物理特征的分子基础。   研究进一步发现，GluN1-N2C受体采取了与经典NMDA受体所不同的特殊非对称构象。该特性决定了小分子药物PYD-106只能结合相同基因编码的两个GluN2C中的一个亚基（图2e、f）。此外，研究还解析了在小脑颗粒细胞中高表达的GluN1-N2A-N2C受体的结构。进一步分析发现，GluN1-N2A-N2C受体中的GluN2A和GluN2C亚基分别整合了对应二异四聚体中的一个单体构象（图2g）。该研究首次揭示了GluN1-N2C受体的特殊非对称几何学特性，阐释了小分子PYD-106选择性作用于GluN1-N2C受体的机制。   研究工作得到科技部、国家自然科学基金委员会、中国科学院、上海市科学技术委员会的支持。
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  • 《昆明动物所等揭示阿尔茨海默病精神症状发生的神经环路基础》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2022-12-07
    •   11月1日，中国科学院昆明动物研究所研究员李家立团队在Cell Reports上，发表了题为Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease的研究论文。该研究利用小鼠疾病模型解析了阿尔茨海默病易激惹症状发生的神经环路机制。     阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种病因与发病机理复杂、影响老年人群健康的最主要神经退行性疾病之一，以认知功能进行性减退为最显著的临床表征，其主要神经病理变化为脑内淀粉样斑块的沉积和神经纤维缠结。临床上，除认知功能障碍外，患者还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状，这些症状严重影响患者和看护人员的生活质量，并可能加速患者的认知功能减退。然而，这类症状发生与发展的神经环路机制尚不清楚。内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病变进展中发挥重要作用。研究发现，投射到丘脑、上丘以及脑干等端脑外区域的锥体束（pyramidal tract，PT）神经元，对摄食、攻击、睡眠、情绪等非认知功能具有重要的调控作用。因此，AD病变中mPFC区域内PT神经元可能介导了患者的神经精神症状的发生。此外，PT神经元根据投射和表达特征可被划分为A-type和B-type。目前，尚不清楚这两类神经元在AD病变中是否存在不同的病理学变化以及对神经精神症状的发生是否发挥不同作用。   针对上述问题，李家立团队以AD小鼠模型为研究对象，解析了两类PT神经元在疾病中的特异性电生理异常以及其与攻击行为之间的关系。研究利用逆向示踪病毒标记出PFC的两类PT神经元，从而分别对其进行全细胞记录，发现AD小鼠模型两类神经元的内在兴奋性异常呈现高度差异性。在模型小鼠中，以投射至丘脑为首的A-type PT神经元表现出内在兴奋性的增强和动作电位发放的增加；而以投射至脑干为主的B-type PT神经元却表现出动作电位容纳能力的降低和动作电位发放的减少。其中，A-type PT神经元的兴奋性增加导致模型小鼠攻击行为的增加，通过化学遗传手段调控该类神经元的兴奋性可以双向调控小鼠的攻击行为。   此外，研究还对比两类神经元转录组学的差异，将A-type PT神经元电生理异常的机制定位于电压门控钾离子通道Kv6.3，通过免疫荧光、蛋白免疫印迹、单细胞qPCR等手段，确定了此类神经元Kv6.3表达的降低，并通过Kv6.3的过表达，逆转了模型小鼠A-type PT神经元的电生理异常以及攻击行为的增加。该研究为AD神经精神症状的发生机制提供了新见解，并为PFC神经元的分类提供了新依据。   研究工作得到国家自然科学基金等的支持。北京大学科研人员参与研究。  
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