《“无处不在”的 COVID-19 可能有助于风湿病学家了解综合免疫反应》

  • 来源专题:新发突发传染病
  • 编译者: 张玢
  • 发布时间:2024-02-20
  • 综合免疫反应是一种平衡,克利夫兰诊所的临床免疫学主席、Healio风湿病学的首席医学编辑莱昂纳德·卡拉布雷斯(Leonard Calabrese)告诉与会者。

    一方面,我效时是受控的。另一方面,存在着这些耐受性和调控力量,这是至关重要的;这就是为什么每们有效应机制细胞、细胞因子、趋化因子等在一种协调的方式中工作,产生一种炎症反应,当有次感冒时,你不会因为不受控制的免疫反应而患淋巴瘤。

    综合免疫反应是一种平衡,卡拉布雷斯告诉与会者。一方面,我们有产生[受控]炎症反应的效应机制;另一方面,存在着耐受性和调控力量。

    COVID-19大流行的普遍性为研究人员提供了充分的机会来了解这些免疫反应。卡拉布雷斯表示:“SARS-CoV-2病原体是无处不在的,我们一次又一次地暴露于它之中。”根据卡拉布雷斯的说法,风湿病学界长期以来一直在讨论解释风湿性和自身免疫疾病发病机制的病毒假说;例如,虽然爱泼斯坦-巴尔病毒与这些疾病之间的关联已经确定,但仍然有许多问题没有解释清楚。

    “EBV和狼疮一直是一个引人入胜的研究领域,但尚未以三维方式解释清楚,”他说。已知,接触病原体时,先天免疫系统充当“早期警报系统”并“站在前台”,卡拉布雷斯指出。但关于先天免疫反应如何过渡到适应性免疫反应仍有许多未知。对于COVID-19感染在任何特定个体中的不可预测性凸显了对这些反应的理解不足。“我们仍然不明白为什么一个人不会感染而另一个人会感染,”卡拉布雷斯说。

    卡拉布雷斯深入讨论了免疫反应的两个潜在触发器的广泛类别:与病原体相关的分子模式和与损伤相关的分子模式。他说:“这是一个好的、可行的范式。”这种反应/范式的一部分包括干扰素反应,这种反应在SARS-CoV-2感染以及许多风湿性和自身免疫疾病中都有观察到。“干扰素反应在风湿病学中引起了极大的兴趣,”他说。“当年轻健康的人死于COVID-19时,其中许多人在1型干扰素通路中具有杂合突变。”根据卡拉布雷斯的说法,情况复杂化的是,根据情况,干扰素可以作为“朋友或敌人”。他说:“如果干扰素能够阻止我们鼻子中的冠状病毒,那就是友好的。”“但如果它被释放并不受控制,它既可能导致细胞因子风暴,也可能导致自身免疫疾病的发展。”调查人员目前正在研究干扰素在SARS-CoV-2感染和自身免疫疾病中的积极和消极影响。很明显,病毒发生时会产生自身抗体。卡拉布雷斯表示,目前尚不清楚这是否必然会导致免疫性疾病的产生。“这将是未来几年中的一个有趣故事之一,”他说。

  • 原文来源:https://www.healio.com/news/rheumatology/20240217/ubiquitous-covid19-may-help-rheumatologists-understand-integrated-immune-response
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    • 编译者:hujm
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    • 在最近一项研究中,阿尔伯特·爱因斯坦医学院,蒙特菲奥雷儿童医院(CHAM)和耶鲁大学的科学家首次通过比较成年人和青少年的COVID-19免疫反应发现了关键差异,这些差异可能有助于理解为什么儿童通常比成年人的症状要轻。这些发现对遏制COVID-19的疫苗和药物也具有重要意义。相关结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。 该研究涉及2020年3月13日至5月17日在CHAM和Montefiore卫生系统住院的60例成人COVID-19患者和65例青少年COVID-19患者(年龄小于24岁)。 20名儿童患者患有新型多系统炎症综合征(MIS-C)。研究者们测试了患者血液中免疫细胞的存在类型,抗体反应以及免疫细胞产生的炎症蛋白含量。 结果表明,青少年COVID-19的表现明显好于成人。 22名成年人(37%)需要机械通气,而青少年患者只有5名(8%)。此外,医院有17名成人(28%)死亡,而青少年患者中有仅2名(3%)。MIS-C患者未发生死亡现象。 共同资深作者,传染病负责人医学博士Betsy Herold说:“我们的发现表明,患有COVID-19的孩子比成年人表现更好,因为他们较强的先天免疫力可以保护他们免受SARS-CoV-2的感染。 人们有两种类型的免疫力:先天性和适应性。在儿童时期,先天免疫使免疫细胞对各种入侵的病原体迅速做出反应。适应性免疫是第二种类型的免疫应答,具有更高的特异性,具有针对特定病毒或其他微生物的抗体和免疫细胞。 与成年患者相比,本研究中的青少年COVID-19患者具有与先天免疫反应相关的某些细胞因子水平显着升高。这表明,年轻人的先天性反应更加强烈,可以保护他们免受急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的侵害 青少年和成年COVID-19患者体内均发现存在针对冠状病毒的刺突蛋白抗体,其中包括中和抗体,可阻止冠状病毒感染细胞。有意思的是,研究人员发现,死亡或需要机械通气的成年COVID-19患者中和抗体水平高于康复患者,并且显著高于儿科患者中检测到的抗体水平。 K. Herold博士说:“这些结果表明,成年人中出现的更严重的COVID-19病并不是由其适应性免疫未能引起T细胞或抗体反应引起的。”相反,成年患者通过过度活跃的适应性免疫反应对冠状病毒感染作出反应,可能会促进与ARDS相关的炎症。” 该发现对COVID-19疗法和疫苗具有重要意义。 B. Herold博士说:“我们表现较差的成年COVID-19患者中和抗体水平较高,这表明恢复性血浆(富含中和抗体)可能无助于已经出现ARDS体征的成年人。”相比之下,在疾病早期增强先天性免疫反应的疗法可能特别有益。”
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    • 风湿病(rheumatism)是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病,其中多数为自身免疫性疾病,发病多较隐蔽而缓慢,病程较长,且大多具有遗传倾向。 根据美国风湿病学会(ACR)分类标准,现代风湿病包括10大类疾病200多个病种:(1)弥漫性结缔组织病、(2)与脊柱炎相关的关节炎;(3)骨关节炎;(4)感染所致风湿性综合征;(5)伴有风湿性疾病的代谢性和内分泌疾病;(6)肿瘤引起的骨关节病变;(7)神经血管疾病;(8)伴有骨及软骨病变的风湿病;(9)关节外风湿病;(10)与风湿病相关的其他关节表现的疾病。 目前,风湿病学是继肿瘤学之后市场规模第二大的治疗领域。根据生命科学商业情报公司EvaluatePharma在6月份发布的报告《World Preview 2018,Outlook to 2024》,全球风湿病学市场在2017年的规模为557亿美元,在未来8年,该市场将基本保持平稳,2024年规模为567亿美元,预测期内的年复合增长率(CAGR)仅为0.2%。导致这一变化的主要因素是生物仿制药对数个超级重磅生物制剂的不断侵蚀以及JAK抑制剂的逐渐崛起。 报告还指出,JAK抑制剂的持续市场渗透将改变风湿病学领域的治疗格局,该类药物在2024年将占到整个市场规模的24%。目前,辉瑞的Xeljanz主导JAK市场。不过,EvaluatePharma预测,在2024年,艾伯维的JAK1抑制剂upadacitinib将成为该类别中最畅销的产品,销售额将达到25.7亿美元,礼来的JAK1/2抑制剂Olumiant和吉利德的JAK1抑制剂filgotinib在2024年的销售额也将分别达到15亿、14亿美元。另外,随着多个JAK抑制剂陆续进场,该类药物将呈现出类似于TNF抑制剂类的局面,竞争将集中体现在展现差异化特征以及确保优先采用。 近日,著名医药咨询公司Igeahub发布《2018年全球最畅销的10款风湿病学药物》,来自艾伯维的旗舰产品修美乐(Humira)仍然高居榜首,2017年销售额高达184.3亿美元。EvaluatePharma还预测,尽管受到生物仿制药的竞争,Humira在2024年仍将是全球最畅销的风湿病学药物,销售额仍将高达152.33亿美元。 以下是榜单中每个药物的销售情况。相关数据来源于SEC文件、公司网站和年度报告。 1、Humira Humira是全球首个人抗TNF-α单克隆抗体,通过中和肿瘤坏死因子α(TNF-α)发挥作用。TNF-α是一种在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎的炎症反应中发挥中心作用的蛋白质。该药已获批多达10种适应症,主要是治疗自身免疫性疾病。在美国,Humira核心专利已在2016年到期,在欧洲将于2018年到期。 该药由艾伯维销售,在2017年的全球销售额为184亿美元,较上一年度增长14.6%。 2、Rituxan Rituxan是一种人鼠嵌合单抗,能与异常B淋巴细胞上的CD20抗原结合,通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)引发B细胞溶解的免疫反应。该药已获批多种自身免疫疾病(如类风湿性关节炎、血管炎),同时也获批多个肿瘤适应症。 该药由罗氏和百健销售,在2017年的全球销售额为81.1亿美元,较上一年度下降5.47%。该药核心专利已于2015年到期,导致销售额大幅下滑,主要是欧洲市场仿制药竞争所致。 3、Enbrel Enbrel是一种由人p75肿瘤坏死因子受体与人免疫球蛋白G1的Fc端连接组成的二聚体融合蛋白。已获批多种自身免疫性疾病,包括类风湿性关节炎、银屑病等。 该药由安进和辉瑞销售,在2017年的全球销售额为79.8亿美元,较上一年度下降10.03%。随着仿制药竞争,Enbrel的销售一直呈现下滑。 4、Remicade Remicade是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体,可与TNFα的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合,抑制TNFα与受体结合,从而使TNF失去物活性。该药已获批多种自身免疫性疾病。 该药由强生和默沙东销售,在2017年全球销售额为71.6亿美元,较上一年度下降8.55%。自2015年2月以来,随着欧洲主要市场及其他地区专利陆续到期,该药销售额已大幅下滑。 5、Stelara Stelara是一种单克隆抗体药物,靶向白细胞介素12(IL-12)和白细胞介素23(IL-23),阻止其与细胞表面的受体IL-12 β1相结合,来抑制这2种前炎性细胞因子。该药已获批多种自身免疫性疾病。 该药由强生销售,在2017年的全球销售额为40.1亿美元,较上一年度增长24.14%。Stelara用于治疗斑块型银屑病,在过去2年,该药的销售表现出持续增长,主要是由于美国市场药品定价的上调和市场销售容量增加以及全球新兴医药市场的产品扩张。 6、Simponi Simponi是一种皮下注射剂型全人源化抗TNF-α单抗药物,靶向并中和可溶性和跨膜活性形式TNF-α,抑制TNF的生物活性。该药已获批多种自身免疫性疾病。 该药由强生、默沙东、田边三菱销售,在2017年的全球销售额为28.9亿美元,较上一年度增长2.84%。 7、Orencia Orencia是一种选择性T细胞共刺激调节剂,通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合进而阻断2者与T细胞上的CD28的相互作用,抑制T细胞的激活。激活的T-细胞被认为与多种炎症性疾病相关。该药已获批多种适应症如类风湿性关节炎和银屑病关节炎等。 该药由百时美施贵宝销售,在2017年的全球销售额为24.8亿美元,较上一年度增长9.25%。 8、Cosentyx Cosentyx是一种全人源化单克隆抗体,选择性靶向阻断循环性IL-17A的活性,降低免疫系统的活动并改善疾病症状。该药已获批多种自身免疫性疾病,包括银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎。 该药由诺华销售,在2017年的全球销售额为20.7亿美元,较上一年度增长83.18%。 9、Actemra Actemra是首个也是唯一一个可静脉滴注给药和皮下注射给药的人源化白细胞介素6受体拮抗剂单克隆抗体,已获批多个自身免疫性疾病,包括类风湿性关节炎。 该药由罗氏销售,在2017年的全球销售额为20.7亿美元,较上一年度增长13.11%。 10、Cimzia Cimzia是唯一的一种无Fc结构域、聚乙二醇化修饰的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)药物,对人TNF-α具有非常高的亲和力,能够选择性中和TNF-α的病理生理学作用。该药已获批多种自身免疫性疾病。特别值得一提的是,今年上半年,Cimzia美国和欧洲标签更新,成为首个可用于怀孕期和哺乳期女性患者的抗TNF疗法。 该药由优时比销售,在2017年的全球销售额为17.4亿美元,较上一年度增长8.75%。