2024年2月29日，巴黎内克尔儿童医院Vivien Béziat通讯在Science发表题为The immunopathological landscape of human pre-TCRα deficiency: From rare to common variants的文章，对人类前T细胞受体α（pre-TCRα）缺乏症的免疫病理学状况进行了全面的检查，揭示了前TCR a在人类T细胞发育中的作用及其缺失或部分损伤的临床意义。研究人员在七个家族中发现了罕见的双等位基因功能丧失PTCRA变体，提出尽管前TCRα对小鼠的αβT细胞发育至关重要，但其在人类中的作用仍有待研究。
具有双等位基因功能丧失PTCRA变体的患者显示出较小的胸腺和较低的循环na?ve αβT细胞计数，但他们的记忆αβT淋巴细胞计数正常，这表明pre-TCRα可能不是人类αβT细胞核发育所必需的。这一观察结果与pre-TCR α缺陷小鼠中出现的严重αβT细胞缺陷形成对比。
该研究还确定了两种常见的亚形态PTCRA突变，p.Tyr76Cys和p.Asp51Ala，它们是纯合子中部分pre-TCRα缺乏的原因。p.Asp51Ala变体的纯合性被鉴定为自身免疫的风险因素：与普通人群相比，这些患者的自身免疫发生率明显更高。对pre-TCR α缺乏症患者免疫表型的进一步研究表明，虽然pre-TCR完全缺乏症的新生儿CD3+T细胞计数较低，但这些计数随着时间的推移而正常化，这表明T细胞发育受损但并未完全停止。完全pre-TCR α缺乏的患者具有高的初始γδ和低的初始αβT细胞数量，表明其胸腺输出向γδT细胞转移。
该研究还强调，pre-TCR α缺乏会损害体外TCRαβ+T细胞的产生，但不会损害TCRγδ+T细胞，这表明在缺乏pre-TCR α的情况下，αβT细胞的发育可能存在其他途径。对αβT细胞中TRAD基因座的测序显示，其近端TCRδ1富集，远端MAIT细胞重排缺失，这表明在缺乏pre-TCRα的情况下，TCRα链主要是通过TCRΔ1模板的重排产生的。
总体而言，此研究结果强调了人类免疫系统的复杂性，以及代偿关键成分（如pre-TCRα）缺损的替代机制的潜力。该研究强调了了解pre-TCR α在人类T细胞发育中的作用及其缺乏的临床意义的重要性，为未来的免疫学研究和治疗干预提供了有价值的见解。
