2024年4月24日，洛桑大学George Coukos、Denarda Dangaj Laniti共同通讯在Nature发表题为PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function的文章，发现TME中的一种常见因子前列腺素E2（PGE2）会损害TIL对IL-2的响应和线粒体功能，从而阻碍其治疗潜力。
这项研究的发现揭示了PGE2和IL-2信号传导之间复杂的相互作用（IL-2是T细胞增殖和细胞毒性功能的关键途径）。通过单细胞RNA测序、代谢谱和功能测定的结合，研究人员证明PGE2破坏了TIL表面IL-2受体复合物的组装，主要特征是下调IL-2Rγc链。这种破坏损害了IL-2信号传导，导致mTOR通路崩溃，而mTOR通路是细胞代谢和增殖的关键调节因子。因此，PGE2暴露诱导了TIL的代谢重组，其特征是线粒体功能受损、氧化应激增加和脂质代谢失调。这些改变最终导致铁死亡，进一步降低了TIL在TME中的存活和扩增。
值得注意的是，该研究表明，PGE2的有害影响在功能失调或衰竭的TIL中尤为明显，由于其代谢状态的改变，TIL更容易被剥夺IL-2。因为肿瘤反应性TIL在反复暴露于肿瘤抗原后往往会获得耗竭表型，所以这一发现对ACT具有重要意义。
为了抵消PGE2的有害影响，研究人员探索了在ACT的TIL扩增过程中阻断PGE2-EP2/EP4信号轴的策略。通过抑制PGE2信号传导或用环氧合酶抑制剂阻断其产生，他们观察到TIL扩增、线粒体适应度和干细胞样特征的维持有显著改善。重要的是，这些干预措施增加了肿瘤反应性TIL的频率，具有更广泛的T细胞受体库，并在与自体肿瘤细胞共培养时增强了细胞因子的产生。体内研究进一步证实了这种方法的治疗潜力，因为与传统扩增的TIL相比，在PGE2阻断下扩增的TIL表现出更好的肿瘤控制和肿瘤内持久性。
总之，这项研究不仅阐明了TME抑制TIL功能的关键机制，而且为开发增强TIL中IL-2感应和扩增IL-2反应的靶向策略提供了合理的基础。通过克服PGE2造成的代谢障碍，这种方法有望提高TIL-ACT和其他依赖于肿瘤活性T细胞扩增和存活的癌症免疫疗法的疗效。
