目的
虽然cannabinoid CB1受体与动脉粥样硬化有关，但其在该疾病中的细胞特异性作用尚未完全了解。为了解决这个问题，我们建立了一个转基因小鼠模型来研究骨髓CB1信号在动脉粥样硬化中的作用。
方法和结果
在这里，我们报道了在致动脉粥样硬化背景下骨髓特异性Cnr1缺陷的雄性小鼠比对照组出现更小的病变和坏死核心，而在雌性小鼠中仅观察到微小的基因型差异。雄性Cnr1缺陷小鼠显示动脉单核细胞募集和巨噬细胞增殖减少，炎症表型减少。增殖的性别差异依赖于雌激素受体(ER)α-雌二醇信号。激酶活性分析确定了p53和细胞周期蛋白依赖性激酶的CB1依赖性调节。转录组分析进一步揭示了受CB1信号影响的关键过程中的染色质修饰、mRNA加工和线粒体呼吸，这得到了代谢通量分析的支持。外周限制性CB1拮抗剂JD5037的长期给药抑制了斑块进展和巨噬细胞增殖，但仅在雄性小鼠中。最后，在人类颈动脉内膜切除术斑块中可检测到CNR1表达，并且与增殖、氧化代谢和炎症标记物呈负相关，这表明在人类病理生理学中可能存在CB1依赖性调节。
结论
在雄性小鼠中，巨噬细胞CB1信号传导受损通过限制它们的动脉募集、增殖和炎症性重编程来保护动脉粥样硬化。巨噬细胞CB1信号的重要性似乎是性别依赖性的。
