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《巨噬细胞源性FGFR1通过PLCγ介导的NF-κB炎症信号通路激活驱动动脉粥样硬化》

  • 来源专题：重大慢性病
  • 编译者： 黄雅兰
  • 发布时间：2024-10-16

  • 目的

    动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。动脉粥样硬化病变显示与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径相关的蛋白质水平增加。然而，FGFR信号在AS中的功能意义和机制尚不清楚。在本研究中，我们研究了成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)在AS发展和进展中的信号传导。

    方法和结果

    对喂食高脂肪食物(HFD)的Apoe小鼠的人类动脉粥样硬化病变和主动脉的检查显示，巨噬细胞中的FGFR1水平增加。我们在Apoe小鼠中删除了髓样表达的Fgfr1，并表明Fgfr1缺乏减少了HFD喂养的雄性和雌性小鼠的动脉粥样硬化病变和脂质蓄积。当具有完整Fgfr1的小鼠用Fgfr抑制剂AZD4547治疗时，也观察到髓样FGFR1缺乏的这些保护作用。为了理解这种保护的机制基础，我们从小鼠中收获巨噬细胞，并表明FGFR1是巨噬细胞炎症反应和氧化LDL摄取所必需的。RNA测序显示FGFR1活性是通过磷脂酶C-γ(PLCγ)和核因子-κB (NF-κB)的激活介导的，但不依赖于FGFR底物2。

    结论

    我们的研究提供了炎症性as巨噬细胞中新的FGFR1–PLCγ–NF-κB轴的证据，支持FGF R1作为AS相关疾病的潜在治疗靶点。

  • 原文来源：https://academic.oup.com/cardiovascres/article/120/12/1385/7688867
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  • 《髓样cannabinoid CB1受体缺失通过以性别依赖的方式减少巨噬细胞的增殖来保护雄性小鼠的动脉粥样硬化》
    • 来源专题：重大慢性病
    • 编译者：黄雅兰
    • 发布时间：2024-10-16
    • 目的 虽然cannabinoid CB1受体与动脉粥样硬化有关，但其在该疾病中的细胞特异性作用尚未完全了解。为了解决这个问题，我们建立了一个转基因小鼠模型来研究骨髓CB1信号在动脉粥样硬化中的作用。 方法和结果 在这里，我们报道了在致动脉粥样硬化背景下骨髓特异性Cnr1缺陷的雄性小鼠比对照组出现更小的病变和坏死核心，而在雌性小鼠中仅观察到微小的基因型差异。雄性Cnr1缺陷小鼠显示动脉单核细胞募集和巨噬细胞增殖减少，炎症表型减少。增殖的性别差异依赖于雌激素受体(ER)α-雌二醇信号。激酶活性分析确定了p53和细胞周期蛋白依赖性激酶的CB1依赖性调节。转录组分析进一步揭示了受CB1信号影响的关键过程中的染色质修饰、mRNA加工和线粒体呼吸，这得到了代谢通量分析的支持。外周限制性CB1拮抗剂JD5037的长期给药抑制了斑块进展和巨噬细胞增殖，但仅在雄性小鼠中。最后，在人类颈动脉内膜切除术斑块中可检测到CNR1表达，并且与增殖、氧化代谢和炎症标记物呈负相关，这表明在人类病理生理学中可能存在CB1依赖性调节。 结论 在雄性小鼠中，巨噬细胞CB1信号传导受损通过限制它们的动脉募集、增殖和炎症性重编程来保护动脉粥样硬化。巨噬细胞CB1信号的重要性似乎是性别依赖性的。
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  • 《Nature | 鉴定巨噬细胞炎症的中心调节因子ETS2》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-06
    • 2024年6月5日，Francis Crick研究所J. C. Lee通讯在Nature发表题为A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2的文章，揭示了人类巨噬细胞炎症的中心调节因子ETS2及其作为治疗靶点的潜力。 这项研究首先检查了染色体21q22上的一个基因沙漠（gene desert，即缺乏编码基因的区域）区域，该区域以前与多种炎症性疾病有关，包括炎症性肠病（IBD）、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和大动脉炎。通过一系列综合分析，研究人员在该区域内确定了一种单核细胞/巨噬细胞特异性增强子，能调节ETS2基因的表达。ETS2基因是一种转录因子，因其在癌症中的作用而闻名，但在人类巨噬细胞中的功能尚不清楚。 作者证明ETS2对巨噬细胞炎症反应至关重要。ETS2的破坏导致促炎细胞因子的产生显著减少，吞噬功能受损，氧化爆发（oxidative burst）减少——这是炎症组织损伤的关键因素。相反，静息巨噬细胞中ETS2的过表达诱导了一种类同致病巨噬细胞的转录状态，与IBD和其他炎症条件下观察到的特征非常相似。这项研究揭示了ETS2在巨噬细胞炎症中的多方面作用。研究人员发现ETS2调节糖酵解代谢，髓系炎症反应的关键过程。然而，单独的代谢重编程并不能完全解释观察到的炎症效应，这提示了额外的转录机制的存在。 利用CUT和RUN等技术，作者在基因组中鉴定了ETS2结合位点，其中许多位点位于活性调控区内。这些结合位点富集了ETS2及其相互作用伴侣的基序，如FOS、JUN和NF-κB，表明ETS2协调了一个复杂的调控网络。该研究表明，ETS2靶点包括参与各种炎症功能的基因，包括ROS产生、炎症小体激活和细菌模式识别。此外，研究人员在ETS2调节的基因中发现了与IBD相关的基因变体的显著富集，强调了该途径在疾病发病机制中的核心作用。 最后，作者探索了靶向ETS2途径的治疗潜力。通过分析细胞特征数据库，他们确定MEK抑制剂是一类可能调节ETS2活性的药物。令人兴奋的是，选择性MEK抑制剂的治疗有效地消除了人类巨噬细胞中ETS2驱动的炎症，减少了炎症细胞因子的释放，并改善了IBD患者肠道活检中的转录炎症评分。 这项开创性的研究不仅揭示了ETS2在人类巨噬细胞炎症中的核心作用，而且为治疗炎症性疾病提供了一条潜在的药物途径。进一步探索ETS2通路及其潜在的治疗调节可能为更有效地治疗各种自身免疫和炎症疾病铺平道路。这项工作代表着在将基因关联转化为对疾病的机制理解方面迈出了重要的一步。
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