2月7日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果“Post-translational regulation of lipogenesis via AMPK-dependent phosphorylation of insulin-induced gene”。该研究发现腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化增加内质网锚定蛋白Insig的活性，进而抑制肝脏脂质合成的功能，揭示了蛋白质翻译后修饰通过泛素化降解途径调节脂肪酸合成的新机制。
随着生活方式和饮食结构的改变，非酒精性脂肪肝病在全球范围所占比例越来越高，并且近年来其发病率呈上升趋势。非酒精性脂肪肝与2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等重大代谢性疾病的发生发展密切相关。肝脏脂肪酸从头合成的增加在非酒精性脂肪肝的发生发展过程中扮演着重要角色。AMPK是真核生物主要的能量感应因子，在能量应激的情况下感应细胞内升高的AMP：ATP和ADP：ATP水平，通过抑制合成代谢，促进分解代谢使能量达到稳态。AMPK作为机体重要的能量感应因子，调控着蛋白质、脂肪和糖代谢等过程。二甲双胍是临床中治疗2型糖尿病的首选药物，能够通过激活AMPK改善机体糖脂代谢紊乱。二甲双胍在改善肝脏脂质沉积、降低人的非酒精性脂肪肝病方面同样具有良好的效果，但其作用分子机制仍需要进一步阐明。
带着这一科学问题，李于团队博士研究生韩亚美、胡志敏等人构建了二甲双胍给药的饮食诱导的肥胖小鼠模型，通过筛选小鼠肝脏中的差异蛋白，发现二甲双胍处理能够在激活AMPK的同时显著地增加肝脏细胞内锚定于内质网的Insig-1和Insig-2的蛋白水平，与肝脏内甘油三脂含量呈负相关。通过进一步的研究发现，AMPK能够磷酸化修饰Insig，抑制Insig与E3泛素连接酶gp78的相互作用，通过抑制Insig泛素化水平和蛋白酶体降解途径，增加其蛋白稳定性；进而抑制SREBP-1的剪切活化，降低脂质合成基因表达和肝细胞脂质积累。蛋白质谱检测和生化分析表明，Thr222位点介导了AMPK对Insig-1活性增强的作用，以及对SREBP-1剪切和脂质合成基因表达水平的抑制作用。同时，研究人员发现利用腺病毒过表达Insig-1可以缓解肝脏特异性AMPKα2缺失引起肝脏脂质沉积增加的作用。这些研究表明Insig是AMPK新的靶蛋白，在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用。
最近，李于团队发现新型代谢因子CREBZF能够感应胰岛素信号，通过抑制Insig的转录水平，使胰岛素发挥促进肝脏脂质合成的功能，从而揭示了肝脏中为什么会发生选择性胰岛素抵抗的科学问题（Zhang F, et al, Hepatology, 2018）；另外，研究发现AMPK能通过磷酸化SREBP，抑制肝脏脂质合成（Li Y, et al, Cell Metabolism, 2011）。在生理条件下，这些复杂的营养感应机制和代谢调控途径，可以有效维持机体在能量缺乏或者充足条件下的脂代谢动态平衡；然而，在长期肥胖和营养过剩条件下，这些代谢调控分子网络受阻或紊乱，引起肝脏脂代谢失衡和功能障碍，导致非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和2型糖尿病。这些研究成果表明，CREBZF和AMPK介导的Insig转录调控和翻译后修饰在脂质代谢中起关键作用，为临床治疗非酒精性脂肪肝提供新的治疗策略。
该研究得到武汉大学教授宋保亮、上海交通大学附属新华医院教授范建高、中国科学院上海药物研究所研究员李佳和李静雅、营养与健康所研究员方靖、浙江工业大学教授魏春的支持和帮助。该项目得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院科研基金、王宽诚教育基金等的支持。
博士研究生韩亚美、胡志敏为论文共同第一作者，李于为通讯作者。
不良饮食习惯，如高脂低糖的不均衡饮食结构，导致发达国家肥胖率上升。在欧洲多国，盐的过量摄取（日摄取量近10g）是一大难题。据此前对中风和心血管疾病高发国家进行的研究预计，如果将盐的日摄取量降低到每天5g，那么每年有85万人将免于丧命。大量减少食物中盐、脂肪和糖等成分能挽救生命，减少健康开支。然而上述成分的功能是多样化的，其质量和数量对食物自身来说有一定影响。
欧盟与法国农业科学院（Institut National de la Recherche Agronomique, INRA）合作的项目TeRiFiQ（Combining Technologies to achieve significant binary Reductions in Sodium, Fat and Sugar content in everyday foods whilst optimizing their nutritional Quality）始于2012年，4年来 TeRiFiQ对日常食用食物进行配方改造，已成功减少了多个食物中盐、糖和脂肪含量，而不降低其本身的营养价值、口感和消费者接受度。为保证该项目的技术成果在欧洲范围内得到广泛应用，TeRiFiQ针对欧洲委员会提出的4类食物进行了实验研究。今年这一项目接近尾声，实验结果详见表1。
从技术角度看，使脂肪含量降低的主要手段是使用复合型乳剂来分解食物中的脂肪（肉制品、烘烤食品、酱汁等）。改善脂肪质量的实验主要是使用含有多不饱和脂肪酸的脂肪来进行部分脂肪替代。就糖含量而言，项目组只进行了替代配料天然甜味剂的添加实验，但在新配方中可能会加入香料以增强味觉。新配方要进行消费者接受度测试，进而从感官角度进一步优化配方。为展示实验成果，先进技术将会大量地应用到实验成功的新配方食品生产过程中。
除了技术上改进以外，如果还能了解瞬时香气释放、瞬时感知信息和食物配方组成这三者之间的关系，同时对交叉知觉模态互动是如何加强味觉感受的过程有基本认知的话，就能更好地理解食物新配方呈现出的感官表现，从而在保证食物接受度不下降的基础上，继续改善食物配方。
科学家们表示，行业和消费者尚可接受绝大部分通过配方改造的食物。此外，从经济学角度出发，在TeRiFiQ框架下针对消费者的研究也在进行当中，研究结果将进一步支持上述实验结果。当前的工作重点是实施TeRiFiQ项目的研究成果，拓宽其应用领域，同时推动已广泛应用于实际生产中各项技术的成果转化。
（编译 乌吉斯古楞）
