2024年6月21日，杜克大学Dorothy A. Sipkins通讯在Science发表题为Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis的文章，揭示了乳腺癌细胞入侵和定植软脑膜的新机制，为治疗干预开辟了潜在的新途径。
研究人员发现，乳腺癌细胞可以利用一种罕见的解剖途径进入中枢神经系统。这些恶性细胞不是穿过血脑屏障，而是沿着直接连接骨髓和软脑膜的血管外表面迁移。这些导静脉（emissary vessel）穿过脊椎和头骨中的小通道，在骨髓室和中枢神经系统之间提供了一个直接的管道。
在小鼠模型中使用活体内显微镜技术，该团队能够实时观察癌细胞粘附在这些emissary vessel上并沿着这些血管爬行的过程。这一过程使癌症细胞能够绕过血脑屏障的紧密连接，直接进入软脑膜间隙。这一发现有助于解释临床观察到的，癌症患者中软脑膜转移通常与骨髓受累相一致的现象。研究人员发现这种侵袭模式依赖于癌细胞整合素α6（integrin α6）的表达。整合素α6是一种与血管基底膜中层粘连蛋白结合的细胞表面受体。当使用CRISPR基因编辑从乳腺癌细胞中敲除整合素α6时，其侵入软脑膜的能力严重受损。相反，在通常不转移到软脑膜的乳腺癌细胞中，整合素α6的过表达使它们能够转移到软膜。这些实验表明，integrin α6对于通过emissary vessel途径侵袭软膜是必要和充分的。
虽然整合素α6介导了最初的侵袭步骤，但软脑膜的敌对微环境对转移细胞的生存提出了重大挑战。研究揭示了癌症细胞如何通过劫持正常的神经保护机制来克服这一问题。研究人员发现，侵入的乳腺癌症细胞刺激脑膜巨噬细胞分泌神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。GDNF通常由反应性小胶质细胞和巨噬细胞在脑损伤时产生，以促进神经元存活。表达GDNF受体（即神经细胞粘附分子（neural cell adhesion molecule, NCAM））的乳腺癌细胞能够响应这种巨噬细胞来源的GDNF并激活促存活信号通路。这使它们能够克服软脑膜微环境中的营养缺乏和其他细胞应激。通过中和抗体或癌细胞中NCAM基因缺失阻断GDNF信号传导，可以显著抑制小鼠模型中软脑膜转移生长。
研究人员观察到，软脑膜中的乳腺癌细胞与血管周巨噬细胞紧密结合，在血管和巨噬细胞之间躲藏自己。这种亲密的物理相互作用可以为癌细胞提供分子和物理保护。这是转移细胞破坏正常的宿主防御机制，为其生存和生长创造一个支持性的生态位的典型例子。这些发现的临床相关性得到了患者样本分析的支持。研究人员发现，在癌症患者中，整合素α6的表达与脑膜转移显著相关。此外，这些转移瘤在周围基质中显示出高水平的NCAM表达和GDNF沉积。重要的是，GDNF阳性区域富集了CD68阳性巨噬细胞，这表明巨噬细胞来源的GDNF也支持人类患者癌细胞的转移生长。
这项研究为软脑膜转移的生物学提供了一些重要的见解。首先，它揭示了一种新的癌细胞利用骨髓和软脑膜之间预先存在的血管连接入侵中枢神经系统的解剖途径。其次，它强调了整合素α6在介导血管侵袭过程中的关键作用，为识别软脑膜转移高危患者提供了一种潜在的生物标志物。第三，该研究揭示了癌细胞在敌对的软脑膜微环境中的关键生存机制。通过刺激巨噬细胞产生GDNF并表达GDNF受体NCAM，乳腺癌细胞发出神经保护信号以提高自身的存活率。这代表了一种“神经拟态”，使癌细胞在中枢神经系统中茁壮成长。最后，这项工作确定了预防或治疗软脑膜转移的几个潜在治疗靶点。
这项工作产生了几个重要的问题。乳腺癌细胞如何刺激脑膜巨噬细胞产生GDNF？是否有其他神经营养因子或生长因子发挥类似作用？软脑膜中肿瘤前巨噬细胞的起源和表型是什么？其他经常转移到软脑膜的癌症，如肺癌和黑色素瘤，是否也采用了类似的机制？总之，这项具有里程碑意义的研究为癌症软脑膜转移的机制提供了重要的新见解。通过揭示癌细胞如何侵入软脑膜并为其生长创造支持生态位，它为预防和治疗这种毁灭性并发症的新方法奠定了基础。
