2024年4月17日，北京生命科学研究所邵峰院士、北京脑科学与类脑研究所罗敏敏共同通讯在Nature发表题为Brain endothelial GSDMD activation mediates inflammatory BBB breakdown的文章，发现成孔蛋白GSDMD介导了炎症性血脑屏障破坏。
血脑屏障（BBB）是一种高度选择性的屏障，可保护中枢神经系统（CNS）免受感染和有害物质的影响。然而，在感染和炎症条件下，血脑屏障破坏的机制仍然难以捉摸。
该研究首先表明，LPS诱导的血脑屏障破坏需要胞质脂多糖（LPS）传感器caspase-11的激活，而不是TLR4诱导的细胞因子的激活。缺乏LPS转移和内化途径蛋白LBP和CD14的小鼠也能抵抗血脑屏障破坏，这表明循环LPS的内化对这一过程是必要的。然后，单细胞RNA测序分析显示，表达高水平GSDMD的脑内皮细胞（bEC）是中枢神经系统中对循环LPS反应最显著的细胞。LPS引发bEC中caspase-11和CD14的表达，导致体外和体内GSDMD介导的质膜穿孔和焦亡。
电子显微镜研究提供了对伴随血脑屏障破坏的超微结构变化的进一步见解。在LPS刺激的野生型小鼠中，研究人员观察到热解性bEC、异常紧密连接以及血管系统从基底膜分离。而Gsdmd缺陷小鼠没有这些变化，这表明bEC中Gsdmd的激活是观察到的血脑屏障破坏的潜在机制。为了直接测试bEC特异性GSDMD的作用，研究人员利用bEC cre小鼠模型选择性敲除了bEC中的GSDMD。这些bEC特异性Gsdmd敲除小鼠免受LPS诱导的血脑屏障破坏，证明了Gsdmd激活在bEC中的关键作用。
此外，研究人员证明，绕过LPS刺激，将活性GSDMD直接递送到bEC中也足以打开血脑屏障。此外，在人caspase-4人源化的小鼠模型中，对bEC的GSDMD中和nanobody的表达阻断了革兰氏阴性菌Klebsiella pneumoniae诱导的血脑屏障破坏，其功能等同于小鼠caspase-11。这些发现概述了炎症性血脑屏障破裂的新机制：bEC中GSDMD的激活起着核心作用。该研究还提出了与血脑屏障损伤相关的中枢神经系统疾病的潜在治疗策略。通过靶向bEC中的caspase-11/GSDMD轴，可能预防或减轻革兰氏阴性细菌感染或其他炎症条件下血脑屏障的破坏。
这项工作的影响超出了血脑屏障。众所周知，GSDMD被各种炎症刺激激活，并可在多种细胞类型中诱导焦亡。该研究证明，在bEC中，GSDMD介导的膜穿孔足以破坏血脑屏障，这突出了在不同细胞类型和组织的背景下理解GSDMD激活的重要性。这一知识可能在炎症和细胞死亡生物学领域有更广泛的应用。
总的来说，这项研究为炎症性血脑屏障破坏的机制提供了重要的见解，并为开发靶向疗法开辟了新的途径，以保护中枢神经系统免受血脑屏障损伤的有害影响。通过阐明caspase-11/GSDMD轴在bEC中的中心作用，研究人员发现了一个有希望的干预靶点，可能可以在感染和炎症损伤期间保持血脑屏障的完整性。
