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《坦桑尼亚耐多药结核病患者中不同治疗方案的分子细菌载量测定对分枝杆菌的杀菌效果》

  • 来源专题：结核病防治
  • 编译者： 蒋君
  • 发布时间：2021-03-25

  • 利福平或耐多药结核病（RR/MDR-TB）的治疗已基本过渡到不含注射用氨基糖苷类成分的治疗方案，尽管该类药物在治疗早期具有杀菌活性。研究人员测试了结核分子细菌负荷试验（TB-MBLA）测定的结核分枝杆菌在sputa中的杀伤率是否与RR/MDR-TB方案的组成相关。在第0、3、7和14天收集RR/MDR-和药物敏感结核患者的连续痰，然后每月进行4个月的抗结核治疗。用TB-MBLA定量测定痰中结核分枝杆菌16srRNA的活菌数，估算每毫升菌落形成单位（eCFU/ml）。采用重复测量的非线性混合效应模型比较不同方案的结核分枝杆菌杀灭率。37例患者共产生296个连续痰液，治疗方法如下：13例患者接受无贝达奎林注射液对照方案，9例患者接受含贝达奎林注射液方案，8例患者接受全口服贝达奎林方案，用利福平/异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇（RHZE）治疗7例药物敏感性肺结核。与注射用无贝达喹啉对照方案调整后的结核分枝杆菌杀灭率−0.17（95% CI为−0.23至−0.12）相比，注射用含贝达喹啉方案的杀灭率为−0.62（95% CI为−1.05至−0.20）log10 eCFU/ml（P = 0.019），-0.35（95% CI为-0.65至-0.13）log10 eCFU/ml（全口服贝达喹啉方案）（P = 0.054），和-0.29（95% CI为-0.78至+0.22）log10 eCFU/ml（RHZE方案）（P = 0.332）。因此，在接受贝达喹啉治疗的患者中，sputa对结核分枝杆菌的杀灭率更高，但通过添加注射用氨基糖苷类药物，结核分枝杆菌的杀灭率进一步提高。

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    • 在过去的5年中，结核病（TB）已成为全球十大致死病原因之一，其排名高于艾滋病。多重耐药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的出现阻碍了这种疾病的管理和根除。在全球范围内，2016年估计有1040万例结核病和49万例耐多药结核病。中国占全球结核病比例为8.6％左右（0.895万 / 1040万），位于印度和印度尼西亚之后，在世界排名前三；但中国结核病病例数最多，排名世界第一，多重耐药结核病和利福平耐药（RR）-TB病例最多。 2016年，使用世界卫生组织（WHO）常规的18-24个月治疗耐多药结核病的成功率全球约为54％，中国约为41％，这仍然低得令人无法接受。 2016年5月，世界卫生组织有条件地建议采一种用更短的标准化方案用于MDR肺结核（PTB）。该方案包括卡那霉素（一种注射剂）、莫西沙星（MFX）、丙硫磷酰胺（PTO）、氯法齐明（CFZ）、异烟肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB），在4个月的初始阶段一起给予（如果患者在第4个月末仍保持痰涂片阳性，则有可能延长至6个月），然后再用4种药物（MFX，CFZ，PZA和EMB）治疗5个月。该建议是基于孟加拉国和若干非洲国家的成功经验。到2016年，35个国家（主要是非洲和亚洲）推出了这种治疗耐多药结核病/耐药结核病的较短治疗方案，治疗成功率高（87-90％）。该方案似乎是对传统的18-24个月方案的改善，具有吸引人的特征，包括缩短治疗时间，显着降低成本，改善结果和更好的患者依从性。然而，它并没有被中国患者使用。 该方案具有严格的资格标准，确认耐药性（INH耐药性除外）或怀疑该方案中的药物无效是排除标准之一。它仅应用于未接受过二线抗结核药物治疗，对氟喹诺酮类药物（FQs）或可注射二线药物也不具有耐药性的“单纯耐多药结核病患者”。因此，人们对该方案的广泛适用性提出了质疑。来自欧洲的出版物已经报道了从6.2％到14％的资格比例。来自北美和南亚的研究估计资格比例约为25-30％，巴西和巴基斯坦的数据显示更加乐观的资格比例为50％或更高。至于中国，MDR-TB患者数量最多的国家之一，较短的治疗方案尚未应用，且该方案的资格尚未见报道。 根据中国不同地区的研究，MDR-TB患者对至少一种二线药物（SLDs）的耐药率高达31.4％至54.4％。此外，中国部分省份进行的一系列调查数据显示，耐多药结核病与PZA耐药的比例已达到约50％。对于在较短的治疗方案中起重要作用的MFX，中国对MFX耐药菌株的流行率从2000年的10.7％显着增加到2010年的42.3％。这种相对较高的MFX耐药率可以解释为FQs在中国被广泛用于治疗未确诊的社区获得性呼吸道感染长达20多年，并且在动物和食品工业中得到广泛应用。此外，由于假抗性问题，使用BD MGIT 960系统进行当前PZA药物敏感性测试（DST）可能是不可靠的。因此，并非所有实验室都执行PZA DST。此外，还没有可靠的方法来测试CFZ或PTO的敏感性。显然，在中国应用较短的治疗方案和临床实践中有限的资源与综合分子和表型DST结果需求之间存在巨大差距。此外，56.3％的耐多药结核病患者曾接受过一线抗结核药物治疗，这表明许多患者已接触过PZA和EMB，并可能对这两种药物产生耐药性，因此可能没有资格参加较短的治疗方案。在某种程度上，世界卫生组织推荐的较短方案的纳入和排除标准含糊不清，使其难以适用于中国等“单纯耐多药结核病”发病率较低的高负担耐多药结核病国家。 该方案还提倡高剂量INH，其对由inhA启动子区突变引起的具有低水平INH抗性的分离株有效。然而，对于315位KatG突变引起的高水平INH耐药的高剂量INH的益处，没有有利的数据。在中国6家省级结核病医院的128个INH耐药菌株中，最常见的突变是KatG315（70.3％），远高于inhA启动子突变（8.6％）。这表明，在中国只有一小部分耐多药结核病患者会从较短的治疗方案中受益于高剂量的INH治疗。 此外，CFZ，用于短期治疗的强化和连续阶段的药物，可引起皮肤色素沉着。这种不利影响可能是许多文化中的一个严重问题，特别是在亚洲年轻女性中，这可能导致依从性差。此外，CFZ的可用性和成本也会阻碍较短方案的采用。 如上所述，世界卫生组织推荐的短期治疗方案在中国的应用需要克服一些挑战。毫无疑问，较短的治疗方案对于合适的耐多药结核病患者具有重要价值，但问题是，如何在患者人群只能通过适当DST识别的环境中选择合适的患者。重要的是，国家结核病项目扩大其针对SLD的更广泛的DST能力，以使临床医生能够在早期阶段为WHO推荐的短期治疗方案选择合适的患者。此外，对于中国患者，将根据国情、抗药性负担、药物负担能力以及中国耐药结核病的快速检测能力，提出个性化的治疗方法。中国政府和研究人员在控制耐多药结核病方面投入了大量资金和精力。根据在中国进行的正在进行的登记试验（NCT02120638）的初步结果，基于PZA的分子DST结果，预计12个月的治疗方案将在没有PZA抗性相关pncA / rpsA突变体的中国耐多药结核病人群中获得更高的治疗成功率。今后，我们相信，通过基于快速分子DST的SLD实施精确个体化治疗，适合中国耐多药结核病患者的可用、负担得起且有效的短期治疗方案将出现，以更有效地控制耐多药结核病。 综上所述，我们认为，世界卫生组织推荐的短期治疗方案，在先前接受过MDR-TB治疗的高比例环境中，仅对一小部分中国耐多药结核病患者有益。虽然世界卫生组织推荐的较短方案具有患者依从性、药物安全性和耐受性的优点，但较短方案的疗效仍需要通过在不同地区和具有不同耐药性结核病负担的人群中进行更多临床试验来确认。除了在适当的人群中使用推荐的程序化治疗之外，基于细菌耐药性和患者耐药性的个体化方案应该是MDR-TB高质量治疗的目标。
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