《Cell | 人类神经元模型揭示了 tau 传播的调节因子》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-04-10
  • 2024年4月5日,威尔康奈尔医学院的研究人员在Cell杂志上发表题为Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation的文章。

    Tau病是一种与年龄相关的神经退行性疾病,其机理基础仍然难以捉摸,部分原因是缺乏合适的人类模型。人类多能干细胞可以发育成体内的任何细胞,并可以被诱导成为神经元,以在实验室中模拟脑部疾病。然而,模拟 tau 蛋白在这些年轻神经元中的传播几乎是不可能的,因为 tau 蛋白在衰老的大脑中传播需要几十年的时间。

    该研究开发了一种创新的人类神经元模型,该模型能够稳健地模拟 tau 蛋白在大脑中的聚集传播过程,这是阿尔茨海默病和额颞叶失智症中导致认知能力下降的过程。这一新模型帮助科学家们识别出了可能阻断 tau 蛋白传播的新型治疗靶点。

  • 原文来源:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00306-4
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  • 《研究揭示转录因子通过相分离驱使神经元终末分化的新机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-01-10
    • Developmental Cell杂志在线发表了北京大学生命科学学院宋艳研究组题为“Mitotic implantation of the transcription factor Prospero via phase separation drives terminal neuronal differentiation”的研究论文。该文揭示了果蝇发育过程中,一个转录因子通过液-液相分离“植入”神经前体细胞有丝分裂期染色体,通过促进H3K9me3+异染色质凝聚确保神经元终末分化的新现象和新机制。 当细胞进入有丝分裂期,由于染色质凝缩形成高度致密的染色体,绝大多数基因转录的关键调控元件(包括转录因子)会从染色体上脱离。在这项工作中,研究者通过免疫荧光染色和荧光显微动态成像意外地发现转录因子Prospero(Pros)可以形成小的聚集体 (foci)并滞留在果蝇神经前体细胞有丝分裂期染色体(图1)。Pros是在进化上高度保守的同源域 (homeobox)转录因子,与其在哺乳动物中的同源基因Prox1一同在促进细胞终末分化过程中起着关键性的作用。那么,Pros为什么可以保留在结构致密的染色体上?这一转录因子的染色体植入(mitotic implantation)现象又有什么样的生理学功能?通过精细的果蝇完整脑荧光动态成像、完整脑光漂白恢复、光液滴(optoDroplet)、体外相分离等多种技术手段,研究者观察到了令人惊讶的结果,即Pros蛋白是通过液-液相分离植入并保留在神经前体细胞H3K9me3标记的近着丝粒异染色质区(图1)。当神经前体细胞进入有丝分裂末期,保留在异染色质区的Pros蛋白招募并浓缩H3K9me3阅读器 HP1a成为相分离的凝聚体 (condensates),并促进其转变为低流动性的近凝胶状态,从而驱使新生成的神经元中H3K9me3+异染色质区域的凝缩和扩展(图2)。 研究者进一步的DamID-seq、DNA FISH和动态成像实验结果表明,当神经前体细胞分裂产生两个神经元时,Pros从H3K9me3标记的异染色质区域解离下来,同时携带一部分HP1a到其关键目的基因(促进干细胞自我复制和推动细胞周期的重要基因),继而通过HP1a介导这些基因所在染色质区域发生局部凝缩,关闭这些基因的表达。另外,这些发生染色质局部凝缩的Pros目的基因位点可能通过HP1a介导的液滴融合与神经元中富含HP1a的异染色质区靠近,从而进一步促使这些关键基因的永久沉默,确保神经元的终末分化。 值得一提的是,Prox1可能也采用“染色体植入驱使异染色质凝缩”这一策略来确保神经元的终末分化。另外,研究者发现Pros蛋白还可以形成聚集体保留在果蝇肠道前体细胞的分裂期染色体上。因此,这项研究所揭示的新现象和新机理可能代表了转录因子通过染色体植入驱使异染色质凝缩和细胞终末分化的普适规律。 液-液相分离作为细胞内的一种自组织方式,为我们理解许多生物学现象提供了崭新的视角。然而,在生理条件下相分离是否真正参与调控重要的生物学过程还有待更确凿有力的证据 [7,8]。通过将Pros蛋白中介导相分离的关键位点进行点突变或删截,该工作的研究者在不影响内源表达量、入核能力及转录活性的基础上构建了特异缺失相分离能力的Pros突变体。相分离能力的特异缺失使得Pros无法保留在染色体上,相应也失去了其调节异染色质凝缩及促进神经元终末分化的功能。更为重要的是,通过与已知驱动相分离的内在无序区域(IDR)融合来恢复Pros的相分离能力,Pros的染色体滞留及其促进异染色质凝缩和神经元分化的能力可以被有效恢复。因此,通过特异的突变与回补实验和严谨的定量分析,这项研究首次建立了转录因子的液-液相变与生理条件下一系列重要生物学事件之间的因果关系,为相分离在动物发育过程中的重要生理学意义提控了强有力的证据。研究者推测其它滞留染色体的转录因子可能采用类似的液-液相分离的策略来实现其染色体滞留,并通过重塑染色质三维结构来调控细胞命运决定过程。 综上所述,这项研究出乎意料的结果揭示了转录因子通过其生物物理特性的变化引起异染色质结构重塑,进而驱动细胞终末分化的新机制,为进一步探索细胞分化过程中异染色质的动态变化和调控机理提供了新视角和新思路。
  • 《Cell | 神经元JAK1抑制肺炎》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-12-24
    • 2023年12月21日,西奈山伊坎医学院Brian S. Kim通讯在Cell发表题为Sensory neurons promote immune homeostasis in the lung的文章 ,发现JAK1信号在肺感觉神经元中具有免疫调控作用。 该研究引入了一种表达与过敏性疾病相关的人JAK1 gain of function(GoF)突变的小鼠模型。这些小鼠有类似过敏性皮炎的自发性皮肤炎症的表型,具体表现为免疫细胞浸润和表皮增厚。然而,它们的肺部在基线状态下与野生型小鼠相比没有炎症。这些发现表明JAK1激活在皮肤中促进炎症,但在肺部中没有此效应。尽管突变小鼠没有自发性肺部炎症,但用真菌过敏原刺激它们却可以引发比野生型小鼠更强烈的过敏性肺部表现。令作者惊讶的是,将JAK1突变限制在基质细胞中减少了过敏原诱导的肺炎,转录组分析显示这抑制了与哮喘相关的基因表达。因此,与免疫细胞不同,基质细胞中的JAK1激活使肺部对炎症产生抵抗。 作者查阅文献发现,感觉神经元可以通过释放神经肽抑制肺部炎症。作者发现对肺感觉神经元的药物破坏加剧了过敏原诱导的炎症。选择性地消融迷走神经而不是脊神经神经元也加重了炎症。综合这些结果,迷走神经感觉神经元至关重要地抑制过敏性肺炎症状。进一步分析显示,大多数迷走感觉神经元表达Jak1。在感觉神经元中选择性敲除Jak1的小鼠在过敏原刺激后肺部炎症更加剧烈。具体分析发现,在Jak1缺失小鼠的迷走神经节中,编码CGRPβ的Calcb表达减少。作者从体外分析计算预测JAK1下游的STAT6调控了Calcb的转录。因此,感觉神经元Jak1控制与肺炎症相关的神经肽表达。 鉴于ILC2在过敏性气道疾病中的作用,作者测试了CGRPβ是否直接调控ILC2。实验中,在存在CGRPβ的情况下刺激肺ILC2,只能导致较少的细胞因子产生。此外,额外CGRPβ处理抑制了ILC2的扩增和小鼠的肺炎。相反,阻断CGRPβ信号加重了炎症。因此,CGRPβ是一种抑制ILC2并限制过敏性气道疾病的神经源性神经肽。在证明感觉神经元Jak1丧失会加剧炎症后,作者测试了定向增强肺内神经元JAK1是否具有免疫保护作用。作者将编码人类JAK1 GoF突变的病毒递送到呼吸道,以实现迷走感觉神经元的选择性转染。然后,这些小鼠呈现了对过敏原诱导的肺炎的显著抑制。同样,仅在感觉神经元中有条件地表达突变也能保护小鼠免受气道炎症疾病的侵害。综合这些结果表明,神经元内在的JAK1信号通过调节CGRPβ等调节性神经肽促进肺部免疫稳态。 总之,作者利用新的小鼠模型揭示了JAK1信号的组织特异性和细胞内功能。这些发现强调了神经免疫通路在炎症中的新兴和重要性,并提出了根据靶向特定细胞群的方式优化JAK抑制剂治疗的新策略。