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《伊立替康脂质体用于转移性胰腺癌的综述》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2017-04-14

  • 伊立替康脂质体注射液（Onivyde）与氟二氧嘧啶及甲酰四氢叶酸合并用于治疗既往以吉西他滨为基础化疗药物治疗过的转移性胰腺癌患者。伊立替康脂质体是拓扑异构酶-1 抑制剂伊立替康的脂质体剂型，该剂型克服了非脂质体伊立替康的药理和临床局限性。一项 III 期临床试验显示，相比于5-FU/LV治疗组，伊立替康脂质体与5-FU/LV 联合治疗组的受试者中位生存期 （OS; 主要终点） 和中位无进展生存期 (PFS)显著延长。伊立替康脂质体与5-FU/LV 联合治疗组的客观反应率也显著高于5-FU/LV组。高于3级的最常见的不良事件 (TEAEs) 为血液学或胃肠道病症。败血症发生率低。在二线治疗方案中，伊立替康脂质体与5-FU/LV 联合疗法是一个重要的新型选择。

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  • 《印度楝树提取物：潜在的抗胰腺癌药物》
    • 来源专题：重大新药创制—研发动态
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2016-02-19
    • 胰腺癌因其侵袭性和转移性而具有较高的死亡率和发病率，该病5年存活期的患者比例低于6%。 目前，胰腺癌的诊断和治疗方面存在诸多问题，例如缺乏明显症状、延诊误诊、化疗抵抗和药物疗效较差等。因此，研发新型抗胰腺癌药物刻不容缓。 来自德州理工大学的Ramadevi Subramani等人发现印苦楝内酯(nimbolide)具有抗胰腺癌细胞生长和转移的活性。 印苦楝内酯(nimbolide) 是从Azadirachta indica中分离获得的活性分子，具有多种药用价值。 研究人员不同浓度的nimbolide(1-50 μM)处理HPAC, MIAPaCa-2, PANC-1和hTERT HPNE细胞系24小时，并采用MTS试验评估细胞活性。结果表明胰腺恶性肿瘤细胞系(HPAC, MIAPaCa-2, PANC-1)对低浓度(3-5μM)的nimbolide敏感，而即使是高浓度的nimbolide也对正常胰腺细胞无毒性。 此外，该研究表明印苦楝内酯(nimbolide)可诱导活性氧ROS的大量产生，从而调控胰腺癌细胞的凋亡和自噬。研究人员通过自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤、氯喹宁二磷酸盐和细胞凋亡抑制剂 z-VAD-fmk证明nimbolide介导的活性氧生成主要通过细胞凋亡而非自噬途径来抑制细胞的扩增和转移。同时，体内试验也表明nimbolide可有效抑制胰腺癌细胞的生长和转移。 该研究表明Nimbolide可作为潜在的胰腺癌化疗药物，但将其用于临床仍需进行更多的临床前和临床研究。
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  • 《CD40激动剂米他扎利单抗联合mFOLFIRINOX治疗既往未经治疗的转移性胰腺导管腺癌（OPTIMIZE-1）:一项单臂、多中心1b/2期研究》
    • 编译者：黄雅兰
    • 发布时间：2024-06-13
    • 背景 目前转移性胰腺导管腺癌的全身治疗效果不佳，5年总生存率低于5%。我们旨在评估米他扎利单抗（一种人类CD40激动剂IgG1抗体）与改良的FOLFIRINOX（mfolirinox；氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）。 方法 OPTIMIZE-1是一项单臂、多中心、1b/2期研究，该研究招募了比利时、法国和西班牙14所大学医院中组织学证实为转移性胰腺导管腺癌且欧洲肿瘤协作组表现状态为0或1的成年人。1b期的主要终点是确定静脉注射米他扎利单抗（450 μg/kg或900 μg/kg）与静脉注射mFOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、氟尿嘧啶2400 mg/m2）联用时的2期推荐剂量。在第一个21天的治疗周期中，在第1天和第10天给予米他扎利单抗，在第8天给予mFOLFIRINOX。在随后的14天周期中，米他扎利单抗在mFOLFIRINOX后2天给药。2期主要终点是客观缓解率。分别对全分析集（接受推荐2期剂量的米他扎利单抗和至少两个治疗周期的mFOLFIRINOX组合的所有患者）和安全性集（接受任何研究治疗的所有患者）进行了活性和安全性分析。登记完成，数据代表了正在进行的试验的初步分析。该试验在Clinicaltrials.gov注册（NCT04888312）。 调查的结果 在2021年9月29日至2023年3月28日期间，88名患者接受了筛查，70名患者入组（40名【57%】女性和30名【43%】男性）。在1b期，900 μg/kg的米他扎利单抗被确定为推荐的2期剂量。总体而言，5名患者接受了450 μg/kg的米他沙利单抗；65人接受了900微克/千克的米他沙利单抗。在450微克/千克时未观察到剂量限制性毒性，在900微克/千克时观察到一种剂量限制性毒性。对57名患者进行了活动评估，所有70名患者均被纳入安全性集合。在2023年11月14日数据截止时，中位随访时间为12±7个月（95%置信区间为11±1–15±7）。在57名患者中，29名（51%）仍在研究中，18名（32%）仍在治疗中。达到主要终点（客观缓解率》30%）（客观缓解率为23例【40%】；57名患者中单侧90% CI ≥32）。最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（70例患者中的18例【26%】）、低钾血症（11例患者【16%】）以及贫血和血小板减少症（8例患者【11%】。70例患者中有29例（41%）报告了严重不良事件，最常见的是呕吐（70例患者中有5例【7%】）、食欲下降（4例【6%】）以及腹泻和胆管炎（70例患者中各有3例【4%】），均被认为与米他扎利单抗无关。没有治疗相关死亡的报告。 解释 米他扎利单抗和mFOLFIRINOX显示出可控的安全性和令人鼓舞的活性，保证了3期随机对照试验的继续开发。来自OPTIMIZE-1的结果为进一步探索和确认转移性胰腺导管腺癌的新型免疫治疗方案铺平了道路，转移性胰腺导管腺癌是一种复杂的侵袭性癌症，生存率非常低，治疗选择有限。
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