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《伊立替康脂质体用于转移性胰腺癌的综述》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2017-04-14

  • 伊立替康脂质体注射液（Onivyde）与氟二氧嘧啶及甲酰四氢叶酸合并用于治疗既往以吉西他滨为基础化疗药物治疗过的转移性胰腺癌患者。伊立替康脂质体是拓扑异构酶-1 抑制剂伊立替康的脂质体剂型，该剂型克服了非脂质体伊立替康的药理和临床局限性。一项 III 期临床试验显示，相比于5-FU/LV治疗组，伊立替康脂质体与5-FU/LV 联合治疗组的受试者中位生存期 （OS; 主要终点） 和中位无进展生存期 (PFS)显著延长。伊立替康脂质体与5-FU/LV 联合治疗组的客观反应率也显著高于5-FU/LV组。高于3级的最常见的不良事件 (TEAEs) 为血液学或胃肠道病症。败血症发生率低。在二线治疗方案中，伊立替康脂质体与5-FU/LV 联合疗法是一个重要的新型选择。

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    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2016-02-19
    • 胰腺癌因其侵袭性和转移性而具有较高的死亡率和发病率，该病5年存活期的患者比例低于6%。 目前，胰腺癌的诊断和治疗方面存在诸多问题，例如缺乏明显症状、延诊误诊、化疗抵抗和药物疗效较差等。因此，研发新型抗胰腺癌药物刻不容缓。 来自德州理工大学的Ramadevi Subramani等人发现印苦楝内酯(nimbolide)具有抗胰腺癌细胞生长和转移的活性。 印苦楝内酯(nimbolide) 是从Azadirachta indica中分离获得的活性分子，具有多种药用价值。 研究人员不同浓度的nimbolide(1-50 μM)处理HPAC, MIAPaCa-2, PANC-1和hTERT HPNE细胞系24小时，并采用MTS试验评估细胞活性。结果表明胰腺恶性肿瘤细胞系(HPAC, MIAPaCa-2, PANC-1)对低浓度(3-5μM)的nimbolide敏感，而即使是高浓度的nimbolide也对正常胰腺细胞无毒性。 此外，该研究表明印苦楝内酯(nimbolide)可诱导活性氧ROS的大量产生，从而调控胰腺癌细胞的凋亡和自噬。研究人员通过自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤、氯喹宁二磷酸盐和细胞凋亡抑制剂 z-VAD-fmk证明nimbolide介导的活性氧生成主要通过细胞凋亡而非自噬途径来抑制细胞的扩增和转移。同时，体内试验也表明nimbolide可有效抑制胰腺癌细胞的生长和转移。 该研究表明Nimbolide可作为潜在的胰腺癌化疗药物，但将其用于临床仍需进行更多的临床前和临床研究。
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  • 《Nature | 胰腺癌中的IL-1β+巨噬细胞的正反馈促癌回路》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-06
    • 本文内容转载自“immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/yUW-wU_bZQslxwnA51WN-w 2023年11月1日，意大利圣拉斐尔生命健康大学Renato Ostuni团队在Nature发表题为IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer的文章。该研究确定了胰腺导管腺癌（PDAC）存在的一个特异性高表达IL-1β的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群IL-1β+ TAM，并分析了其构成的正反馈促癌回路。 首先，作者证明IL-1β+ TAMs在小鼠PDAC模型中存在。这些细胞同时拥有炎症和免疫抑制表型，包括表达MHC II、CD80/86、PD-L1和CD206等。分析确认，IL-1β+ TAM起源于肿瘤微环境（TME）中浸润的单核细胞。随后作者发现TME因子前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和TNF协同刺激可以在体外诱导小鼠巨噬细胞获得IL-1β+ TAM表型，并显著诱导巨噬细胞表达Il1b、Ptgs2、Il6和参与髓系细胞募集的趋化因子。PGE2还抑制 IFN相关趋化因子的表达，这些因子可以媒介细胞毒性淋巴细胞的浸润。如果抑制PDAC细胞的PGE2产生，则可以降低IL-1β+ TAM的积聚并重编程它们的表型。随后，成像确认IL-1β+ TAM定位于小鼠和人PDAC中成纤维细胞丰富的缺氧区。空间转录组学分析显示它们靠近血管生成血管（angiogenic blood vessel），且积聚于与伤口修复反应相关的区域。机制研究发现PDAC癌细胞的IL-1β信号通路对肿瘤进展必不可少。IL-1β可以诱导肿瘤细胞释放促生长因子、趋化因子和促进IL-1β+ TAM极化的因子，包括PGE2和TNF。作者指出，这会形成IL-1β+ TAM和肿瘤细胞之间的正反馈循环。 作者分析PDAC发展模型发现，炎症重编程和IL-1β签名基因（T1RS）表达发生在肿瘤发生早期。T1RS在胰腺PanIN前体病变组织中最高，并在PDAC和转移灶中持续升高。炎症性损伤与KRAS致癌基因协同作用，在发生初期驱动T1RS的表达。在人PDAC样本中，作者确定了一个T1RS高表达的肿瘤细胞亚群，它们高度表达IL-1β靶基因。这些细胞通过被认为是一个与侵袭性相关的转录通路的终点。空间转录组学显示T1RS+肿瘤细胞特异性地接近IL-1β+ TAM。综上，这些发现阐明了IL-1β+ TAM和T1RS+肿瘤细胞之间，由PGE2和IL-1β介导的协同交流。靶向这一信号轴有望抑制促肿瘤炎症并增强PDAC对免疫治疗的敏感性。
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