2024年4月3日，赫尔辛基大学Anu Suomalainen通讯在Nature发表题为Ancestral allele of DNA polymerase gamma modifies antiviral tolerance的文章，探索了DNA聚合酶γ（POLG1）在抗病毒防御机制中的作用及其与线粒体隐性共济失调综合征（mitochondrial recessive ataxia syndrome, MIRAS）的关系。POLG1中普遍存在的欧洲型突变，特别是p.W748S变体，影响了抗病毒能力。这项研究强调了线粒体通过感染后释放DNA（mtDNA）和RNA（mtRNA）片段在抗病毒耐受中的关键作用。这些分子充当病毒传感器的触发器，并启动针对病原体的强大的I型干扰素（IFN-I）反应，如HSV-1、TBEV和SARS-CoV-2。
在仔细研究引起MIRAS的POLG1变体的作用后，作者发现这种对mtDNA复制至关重要的酶在防御双链DNA和正链RNA病毒的能力方面受到了损害。p.W748S突变通过破坏mtDNA复制子异构体的稳定来削弱天然免疫反应，从而导致mtDNA耗竭，而病毒感染加剧了这种现象。在MIRAS患者和敲除小鼠模型中，这种耗竭反映在mtDNA和mtRNA的细胞质释放减少，无法刺激有效的IFN-I反应。因此，延迟和被抑制的免疫反应使病毒在感染的早期阶段能够更有效地复制。这一优势促进了促炎环境的增强，表现为GABA能神经元的亚急性丢失和严重的肝脏炎症和坏死。
一项对芬兰人口数据库的综合分析显示，携带POLG1 p.W748S突变的人群中免疫缺陷特征的比例过高，这支持了POLG1功能障碍会显著损害抗病毒耐受性并导致癫痫和肝病等神经并发症的假设。对MIRAS小鼠的广泛研究为该疾病的发病机制提供了令人信服的见解。在这些动物中，mtDNA缺失被证实与POLG1功能受损有关。感染TBEV后，MIRAS小鼠表现出肝脏炎症加剧和高水平的白细胞介素-6（IL-6）。体外和体内实验都表明，MIRAS细胞和小鼠更容易受到病毒复制的影响。最后，患者来源的大脑尸检样本揭示了异常的免疫途径，其特征是POLG1蛋白和mtDNA复制子异构体复合体数量减少，以及大脑皮层和小脑中mtDNA的显著缺失。转录组学分析显示，编码关键免疫调节蛋白的基因普遍下调，包括模式识别受体（PRR）、参与RIG-I信号传导的RNA解旋酶和IFN-I通路的下游效应分子，如OAS、IRF、STAT1和各种ISG。
总体而言，该研究揭示了一种新的机制，即与MIRAS相关的POLG1突变导致了一系列事件，损害IFN-I信号传导，并促进对病毒挑战的慢性过度活跃炎症状态。对嗜神经病毒的初始免疫反应减弱，加剧了组织损伤，并可能推动MIRAS的进展，这突出了线粒体健康在免疫中的重要性，并突出了减轻MIRAS患者感染和相关疾病严重程度的潜在治疗靶点。
