《羊驼朊病毒蛋白基因的遗传突变》

  • 来源专题:转基因生物新品种培育
  • 编译者: 丁倩
  • 发布时间:2016-07-07
  • 传染性海绵状脑病(又称朊病毒病)是人畜共患的致命神经退行性疾病。朊病毒病主体是折叠状的朊病毒蛋白,能抵抗宿主细胞的分解。由于所有哺乳动物都在各种细胞(如神经元)上表达朊病毒蛋白,所以理论上,所有哺乳动物都能感染朊病毒病。举个例子,牛海绵状脑病(又称疯牛病)已被证实能感染牛、羊、外来波动、猫、非人类的灵长类动物以及人类,当新宿主食用被病原污染的饲料或食物时。羊驼在北美洲用于生产纤维,可能接触到感染朊病毒病的动物或处于朊病毒污染的环境中。目前尚无北美洲驯养或野生羊驼可抵抗现有朊病毒病的研究报告。朊病毒蛋白特定位置的氨基酸侵袭会导致其他物种的脆弱性。本研究旨在确定羊驼朊病毒蛋白的氨基酸序列,并与其他驯养动物的已知序列进行比较。在本研究中,羊驼序列与骆驼、羊、牛和鹿的序列高度相似。在十处有羊驼独有的朊病毒氨基酸序列变异(多态性),包括两个氨基酸缺失和一个插入。其他研究人员可使用本研究结果进行朊病毒蛋白的结构建模,进而确定朊病毒蛋白基因致使羊驼患朊病毒病的机理。

相关报告
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    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-29
    • 2024年6月28日,剑桥怀特海生物医学研究所等机构的研究人员在Science发表题为Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor的文章。 朊病毒病是由朊病毒蛋白(PrP)错误地折叠成致病性的自传播构象引起的,导致快速发病的痴呆和死亡。然而,消除内源性 PrP 可以阻止朊病毒病的发展。 该研究描述了用于自动抑制释放甲基转移酶的偶联组蛋白尾(CHARM),这是一种结构紧凑、不含酶的表观遗传编辑器,能够通过可编程的 DNA 甲基化来沉默转录。CHARM 利用组蛋白 H3 尾部-Dnmt3l 融合,招募并激活内源性 DNA 甲基转移酶,从而减少转基因的大小和细胞毒性。当通过全身注射腺相关病毒(AAV)将 Prnp 靶向 CHARM 送入小鼠大脑时,它能消除整个大脑的 PrP 表达。 此外,研究人员还通过实施一种动态调整的自我沉默方法,在时间上限制了编辑器的表达。CHARM 可能是一种广泛适用的抑制致病蛋白的策略,包括那些与其他神经退行性疾病有关的致病蛋白。
  • 《病毒的表观遗传调控》

    • 来源专题:病毒性肝炎防治
    • 编译者:李爱花
    • 发布时间:2014-12-18
    • 细胞产生了许多发现和抑制微生物感染的机制。模式识别受体(PRRs)的运用是其中之一。PRRs可表达于细胞表面、胞质、或内涵体,用于发现病原相关分子模式(PAMPs)或被损坏细胞释放的危险信号(如危险相关分子模式,DAMP)。PRR的激活可激发信号级联反应,导致抗微生物细胞因子的产生,包括I型干扰素。这些细胞因子反过来诱导基因的表达,如干扰素诱导基因(ISGs),表现为抗微生物活性。除了PRRs,自噬是另一种细胞外防御机制。细胞以异体吞噬的方式用自噬清除细胞外病原体。病毒为了存活下来已经产生了不同的机制来抑制这些固有免疫反应。一个明显的例子是HCV NS3蛋白酶可将线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)切断。MAVS是能被HCV基因组RNA激活的胞浆模式识别受体RIG-I重要的下游接头分子。另一个例子是流感病毒NS1蛋白,结合E3泛素连接酶TRIM25防止器激活RIG-I。类似地,自噬通路可能被病毒抑制或被病毒利用于自身的复制中。前者以单纯疱疹病毒1的ICP34.5蛋白为代表。后者以HCV为代表,利用自噬增强它的复制。 在Ducroux等的报道中,作者展示了另一种病毒感染的细胞控制。通过运用一系列亲和纯化方法,作者发现Spindlin1是一种乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)的结合对象。他们接下来发现Spindlin1能抑制HBV的复制,因为它的过表达减少了HBV RNA和DNA复制中间物的水平。相反,通过RNA干扰减少Spindlin1增强了HBV复制。他们指出Spindlin1对HBV的抑制效应是在转录水平,因为在核连缀(转录)分析中Spindlin1的过表达减少了HBV DNA的80%的转录活性,Spindlin1对HBV的效应具有特异性,细胞基因cyclinA2未观察到此现象。 Spindlin1有三个Tudor 样结构域并能结合至H3的三甲基赖氨酸4(H3K4me3)和不对称二甲基精氨酸8 (H3R8me2a)。通过染色质免疫共沉淀(ChIP)实验,Ducroux等揭示出Spindlin1能结合至HBV共价闭合环状DNA (cccDNA)基因组。有趣的是,这种结合在病毒基因组中HBx的表达消失后会增强,证明了HBx在Spindlin1结合至HBV基因组中的抑制作用。虽然减少Spindlin1实际上导致HBV cccDNA中H3K4me3水平明显增加,Spindlin1似乎并非通过H3K4me3结合至HBV cccDNA。研究结果表明Spindlin1通过结合至HBV cccDNA抑制H3的转录后修饰,从而与活性转录基因相关联。 Spindlin1对HSV-1 RNA的转录也呈现类似的抑制效应。