《羊驼朊病毒蛋白基因的遗传突变》

  • 来源专题:转基因生物新品种培育
  • 编译者: 丁倩
  • 发布时间:2016-07-07
  • 传染性海绵状脑病(又称朊病毒病)是人畜共患的致命神经退行性疾病。朊病毒病主体是折叠状的朊病毒蛋白,能抵抗宿主细胞的分解。由于所有哺乳动物都在各种细胞(如神经元)上表达朊病毒蛋白,所以理论上,所有哺乳动物都能感染朊病毒病。举个例子,牛海绵状脑病(又称疯牛病)已被证实能感染牛、羊、外来波动、猫、非人类的灵长类动物以及人类,当新宿主食用被病原污染的饲料或食物时。羊驼在北美洲用于生产纤维,可能接触到感染朊病毒病的动物或处于朊病毒污染的环境中。目前尚无北美洲驯养或野生羊驼可抵抗现有朊病毒病的研究报告。朊病毒蛋白特定位置的氨基酸侵袭会导致其他物种的脆弱性。本研究旨在确定羊驼朊病毒蛋白的氨基酸序列,并与其他驯养动物的已知序列进行比较。在本研究中,羊驼序列与骆驼、羊、牛和鹿的序列高度相似。在十处有羊驼独有的朊病毒氨基酸序列变异(多态性),包括两个氨基酸缺失和一个插入。其他研究人员可使用本研究结果进行朊病毒蛋白的结构建模,进而确定朊病毒蛋白基因致使羊驼患朊病毒病的机理。

相关报告
  • 《Science | 通过 AAV 介导的工程化紧凑型表观遗传编辑器在全脑范围内沉默朊病毒蛋白》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-29
    • 2024年6月28日,剑桥怀特海生物医学研究所等机构的研究人员在Science发表题为Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor的文章。 朊病毒病是由朊病毒蛋白(PrP)错误地折叠成致病性的自传播构象引起的,导致快速发病的痴呆和死亡。然而,消除内源性 PrP 可以阻止朊病毒病的发展。 该研究描述了用于自动抑制释放甲基转移酶的偶联组蛋白尾(CHARM),这是一种结构紧凑、不含酶的表观遗传编辑器,能够通过可编程的 DNA 甲基化来沉默转录。CHARM 利用组蛋白 H3 尾部-Dnmt3l 融合,招募并激活内源性 DNA 甲基转移酶,从而减少转基因的大小和细胞毒性。当通过全身注射腺相关病毒(AAV)将 Prnp 靶向 CHARM 送入小鼠大脑时,它能消除整个大脑的 PrP 表达。 此外,研究人员还通过实施一种动态调整的自我沉默方法,在时间上限制了编辑器的表达。CHARM 可能是一种广泛适用的抑制致病蛋白的策略,包括那些与其他神经退行性疾病有关的致病蛋白。
  • 《Nature | 导致IFN自身抗体和病毒易感的遗传突变》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-11-13
    • 本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/RDzfaQvGOuakgdCi3tXrGA 2023年11月8日,法国人类传染病遗传学实验室Tom Le Voyer等团队在Nature发表题为Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency的文章。该研究发现了几项关于I型干扰素(IFN)自身抗体产生及严重病毒感染易感性的遗传因素方面的新见解。 该研究发现了影响NF-κB信号通路替代(alternative)途径的遗传缺陷,包括NIK或RELB的隐性遗传缺陷以及一种特定形式的显性NFKB2缺陷。这些缺陷会导致AIRE表达的胸腺髓上皮细胞(medullary thymic epithelial cell, mTECs)成熟受损。这种中枢免疫耐受的缺陷导致了自身免疫耐受的丧失,并产生中和多种IFN-α亚型和IFN-ω的自身抗体。与其他影响经典NF-κB通路的缺陷相比,这些NF-κB通路替代途径缺陷患者中I型IFN自身抗体的存在率很高(p52-LOF/IκBδ-GOF患者中为82%)。重要的是,这些自身抗体的存在与严重病毒感染的易感性增加有很强的相关性,涉及COVID-19、流感和单纯疱疹病毒等。所有发生严重COVID-19肺炎的患者体内均检测到中和IFN-α2和IFN-ω的自身抗体。 对患者胸腺活检样本的进一步分析发现,RELB或NFKB2缺陷患者胸腺内缺乏正常组织结构的AIRE+ mTECs和Hassall小体。这种中枢免疫耐受的缺陷对I型IFN较为特异,因为患者没有APS-1患者的广泛的多器官自身免疫特征。同时,携带NFKB2突变同源变异的杂合子小鼠mTEC细胞数和成熟度也降低,AIRE表达下调。NFKB2-RELB异源二聚体激活受损导致对I型IFN反应性T细胞的负选择缺陷。即使经历造血干细胞移植,自身抗体仍持续存在,说明是基质细胞固有的缺陷。 总之,该研究极大推进了对Ⅰ型IFN免疫耐受丧失的遗传基础及病毒病易感性的理解。这些发现对识别病毒大流行期间高危患者,以及设计预防策略以减轻并发症意义重大,同时也为进一步阐明胸腺免疫耐受和自身抗体产生的分子通路打开了新视角。