由于几乎没有针对性的治疗方法，患有癌症的儿童经常接受同样杀死癌症细胞和非癌症细胞的治疗，导致许多副作用。为了为开发更有针对性的儿童癌症药物铺平道路，麻省理工学院(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)、丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的研究人员一直在寻找儿童癌症细胞生长和存活所依赖的基因。这些基因，或者说依赖，最近在儿科癌症依赖图谱中被概述出来，可以帮助科学家找到潜在的新的治疗靶点。
现在，来自癌症依赖图谱(DepMap)项目的科学家和他们的同事们利用该图谱确定了一种这样的基因依赖——一种名为nxt1的基因，存在于神经母细胞瘤中，神经母细胞瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一。在发表在《癌症发现》杂志上的一项新研究中，科学家们报告说，NXT1是治疗某些形式的神经母细胞瘤的有希望的药物靶点。他们发现，耗尽这些癌细胞中的NXT1会导致另一种名为NXF1的基因的丢失，这种基因对细胞存活至关重要。
研究人员说，设计用来阻断NXT1的药物可以选择性地杀死神经母细胞瘤细胞，而不是正常细胞。他们已经开始与Broad的治疗学发展中心的同事合作，寻找能够抑制NXT1的小分子。随着fda批准的一种针对类似细胞功能的药物已经上市，科学家们表示，他们对更有针对性的治疗神经母细胞瘤的前景感到乐观。
“我们希望瞄准NXT1将带来一个更好的治疗窗口，”该论文的高级作者Kimberly Stegmaier说。Kimberly Stegmaier是Broad研究所的成员和癌症项目的儿科肿瘤学家，也是Dana-Farber癌症研究所的儿科肿瘤学研究副主席。
从depmap到目标
该团队首先分析了他们开发的儿童依赖图谱，得出了许多潜在的药物靶点。在这项研究中，研究人员专注于儿童最常见的神经母细胞瘤类型之一，称为mycn扩增神经母细胞瘤，通常预后较差。他们发现了197种可能的基因依赖性。
随后，包括与“遗传扰动平台”(Genetic扰动Platform)合作的科学家们使用了四种不同的基于crispr的筛选方法以及其他几种分析方法，以锁定依赖，如果用药物来锁定这些依赖，可能会导致癌细胞死亡，而不仅仅是减少细胞生长。NXT1很快就成为了最有希望的药物靶点，而且它在儿童癌症中更常见，而不是在成人癌症中。
“如果没有儿科癌症依赖图谱(Pediatric Cancer Dependency Map)，就不可能有这样的报道，”该论文的第一作者、Broad和Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的博士后克莱尔·马龙(Clare Malone)说。
“除了了解哪些基因是必需的外，我们可以利用这些大规模数据集开始了解以癌细胞为目标的具体方法，”DepMap在Broad的科学主管、该研究的作者之一弗朗西斯卡·巴斯克斯(Francisca Vazquez)说。
在进一步的实验中，科学家们证实了NXT1与必要的蛋白质nxf1结合并稳定，这两者共同帮助将mRNA输出细胞核。
研究小组惊奇地发现，NXT1和它的近亲，或类似的NXT2都需要被抑制才能消除NXF1并杀死癌细胞。作者认为，可能还有其他类似的方法，可以以类似的方式灭活癌细胞中特定的一种必要基因。
Stegmaier说:“这是我们一直在思考的寻找依赖关系的一个新转折。”“可以想象，除了NXT1和NXT2之外，可能还有更广泛的机制。还有其他的对所有细胞来说都很重要的目标吗?”
Stegmaier实验室的博士后Malone说，这项研究还为研究人员挖掘潜在药物靶点的基因依赖性数据提供了一个框架。“我希望我们建立了一个路线图，表明当你面临一种疾病的数十种潜在依赖时，下一步应该采取的一些措施。”
对这项研究的部分支持是由国家癌症研究所、圣鲍德瑞克基金会罗伯特·j·阿西西创新奖、生命之友和美洲基因组医学的Slim倡议提供的，这是一个由卡洛斯·斯利姆基金会、沃尔特和玛丽娜·博恩霍斯特资助的美墨联合项目。
