2024年7月5日，多伦多儿童医院Michael D. Taylor、匹兹堡大学Dimiter S. Dimitrov共同通讯在Cell发表题为Early rhombic lip Protogenin+ve stem cells in a human-specific neurovascular niche initiate and maintain group 3 medulloblastoma的文章，为特别具有侵袭性的3型髓母细胞瘤（group 3 medulloblastoma, Gr3MB）的起源提供了新的线索。
这项研究在四周大的人类胚胎后脑中鉴定了一组定位于菱唇室区（ventricular zone of the rhombic lip, RLVZ）的原蛋白原阳性（PRTG+ve）干细胞。这些PRTG+ve干细胞以高MYC表达和低NESTIN水平为特征，被认为是Gr3MB的起源细胞。研究人员证明，这些早期PRTG+ve干细胞的致癌转化引发了与Gr3MB非常相似的肿瘤。值得注意的是，这些干细胞生长在RLVZ中人类特异性插入的血管丛附近，反映了Gr3MB肿瘤中的特征。
该研究进一步表明，Gr3 MB维持了一个保守的类似发育中的菱唇血管系统，表明存在支持干细胞维持的血管周围生态位。Gr3 MB和内皮细胞的共培养实验证实，这种小生境在促进肿瘤干细胞生长中起着至关重要的作用，让内皮细胞呈现出有利于肿瘤进展的未成熟表型。基于这些发现，研究人员证明，使用白喉毒素系统或嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）靶向Gr3 MB的PRTG-high区室是一种有效的治疗策略。这些方法在临床前模型中显著降低了肿瘤负担并延长了生存期，为开发Gr3 MB儿童的新治疗方法提供了希望。
这项研究的发现具有超越直接治疗潜力的意义。这表明，人类Gr3 MB可能来源于栖息在特定血管周围生态位的早期胚胎RLVZ-PRTG+ve干细胞。对Gr3MB起源的细胞和环境背景的深入了解为理解肿瘤微环境如何促进肿瘤的发生和维持提供了一个框架。此外，这项研究强调了在髓母细胞瘤的发展过程中考虑人类特定特征的重要性。菱唇是人类特有的结构，在Gr3MB的发病机制中发挥着关键作用，强调在这些肿瘤的研究中需要准确反映人脑发育的模型。
总之，此工作提供了驱动Gr3MB发展的细胞和环境因素的全面观点。通过将PRTG+ve干细胞群体和血管周围生态位确定为Gr3MB发病机制的关键参与者，该研究为靶向治疗开辟了新的途径，并强调了考虑人类特定发育特征的重要性。
