癌症突变通常使关键的基因失去能力，迫使肿瘤严重依赖其他基因来生存。对于新的癌症疗法来说，这种基因依赖性是很有吸引力的目标。
在《细胞报告》上发表的一项研究中，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所癌症依赖图(DepMap)项目的科学家和丹娜-法伯癌症研究所及其同事报告了一种可能存在于多达三分之一的癌症中的基因依赖。研究人员发现，在这些癌症中，两个相关基因VPS4A和VPS4B中的一个失活，导致肿瘤依赖另一个基因生存。旨在关闭其他基因的药物可能会杀死那些癌症。
在这段简短的视频中，Jasper Neggers和Brenton Paolella描述了VPS4A和VPS4B这两种基因之间的关系如何使它们成为开发新的癌症治疗方法的诱人目标。
在他们的研究中，该团队使用大规模的CRISPR和RNA干扰(RNAi)为基础，对来自20多种癌症的873个癌细胞株进行筛选，重点关注被称为肿瘤抑制因子的基因被删除或关闭的癌症。在正常情况下，这些基因可以防止受损细胞不受抑制地生长。
“肿瘤抑制因子很难通过治疗来实现，”Brenton Paolella说，他是DepMap团队、Broad Cancer Program和Dana-Farber的研究科学家，与博士后研究员Jasper Neggers共同发表了这项研究。“但我们意识到，通过寻找与肿瘤抑制基因丧失相关的其他基因，我们有机会找到新的靶点。”
在检测了失去两个肿瘤抑制基因CDH1和SMAD4之一的细胞株后，研究人员将注意力转向了VPS4A和VPS4B，这两个基因在癌症中通常被删除。他们发现VPS4A经常和CDH1一起被删除，CDH1位于16号染色体上，离VPS4A很近。他们还发现VPS4B和SMAD4之间也有类似的关系，SMAD4和VPS4B在18号染色体上有相同的邻域。
有趣的是，研究小组注意到，代表多种癌症的细胞系依赖于两种VPS4基因中的一种来生存，包括小儿横纹肌肉瘤和胆管、膀胱、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。总的来说，大约三分之一的癌症细胞系具有VPS4A或B依赖性。为了证实这一点，他们查询了癌症基因组图谱的数据，发现在该项目收集的所有癌症中，VSP4B缺失的占33%，VPS4A缺失的占27%。
VPS4A和VPS4B是同源物——从一个共同的基因祖先分离出来的分子异卵双胞胎，有相似的任务。两者都编码分子机器的一部分，称为ESCRT复合体(帮助维持细胞内和细胞周围细胞膜的完整性)。
由Neggers、Paolella、DepMap研究所副所长兼科学家Francisca Vazquez以及Broad和Dana-Farber的副成员Andrew Aguirre领导的研究小组进一步探索了VSP4基因的缺失是否会导致癌细胞依赖于另一个基因。事实上，在多个细胞和动物模型中，他们发现缺少SMAD4和VSP4B的癌细胞很容易受到VPS4A的破坏。
Vazquez说:“这是另一个很好的例子，癌症相关性地图在识别目标方面具有强大的力量，而这些目标很难通过仅仅描绘肿瘤的分子信息来精确定位。”
本研究得到苗条的倡议的支持美国在基因组医学(σ),联合U.S-Mexico项目由卡洛斯•斯利姆基金会资助,沃尔特和滨Bornhorst家族lustgarte基金会,丹娜-法伯癌症研究所Hale胰腺癌研究中心,多丽丝公爵慈善基金会,胰腺癌行动网络,美国国家癌症研究所,达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会和其他来源。
