《在潜伏性结核感染中结核分枝杆菌诱导的支气管肺泡灌洗基因表达特征受CD4 + T细胞依赖性IFN-γ产生的多效性影响,尽管气道中存在多功能T细胞》

  • 来源专题:重大疾病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2019-10-29
  • 结核病(TB)仍然是全球范围内的公共卫生威胁。制定更有效的疫苗接种策略以预防肺结核是该疾病的最常见和传染性形式,是国际结核病控制的研究重点。实现这一目标的关键是提高对结核分支杆菌局部免疫机制的认识。在这项研究中,研究人员评估了潜伏性结核病感染(LTBI)和未感染结核分枝杆菌的个体通过支气管肺泡灌洗(BAL)获得的气道免疫细胞中结核分枝杆菌诱导的基因表达。在先前的研究中,研究人员证明了来自LTBI个体的BAL细胞与匹配的外周血样本相比,对结核分枝杆菌反应性CD4 + T细胞显示出大量富集。因此,研究人员专门评估了CD4 +和CD8 + T细胞耗竭对结核分枝杆菌诱导的LTBI中BAL细胞基因表达的影响。研究确定了CD4 + T细胞对结核分枝杆菌的局部召回反应的敏感性和特异性的12条规范途径和47个基因标记。相比之下,CD8 +细胞的耗竭并没有发现任何符合严格标准的基因。尽管LTBI中的BAL CD4 + T细胞显示出多功能性,但观察到的基因特征主要反映了IFN-γ产生对多种宿主免疫反应的影响。这些发现为比较卡介苗与正在开发的新型结核病疫苗在影响人肺结核分枝杆菌再暴露初始反应的功效方面提供了标准。

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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2018-08-27
    • 结核分枝杆菌仍然是对全球健康的威胁,需要更有效的疫苗来预防由结核分枝杆菌引起的疾病。我们以前曾报道,在用遗传修饰的耻垢分枝杆菌菌株(IKEPLUS)免疫的小鼠中,分枝杆菌核糖体是CD4+T细胞的主要靶点,但在用牛分枝杆菌BCG免疫的小鼠中不是如此。两种特异性核糖体蛋白RplJ和RpsA被鉴定为结核分枝杆菌的交叉反应性靶点,但未确定CD4 + T细胞对结核分枝杆菌核糖体的反应的广度。在本研究中,使用结核分枝杆菌核糖体蛋白和计算机预测的肽文库来筛选IKEPLUS免疫小鼠中的CD4 + T细胞应答。这确定了57个结核分枝杆菌核糖体蛋白中的24个分布在大小核糖体亚基上作为特异性CD4 + T细胞靶点。尽管卡介苗对核糖体蛋白或肽表位没有诱发可检测到的反应,但结核分枝杆菌核糖体蛋白RplJ在作为加强疫苗施用于先前BCG引发的小鼠时,产生了强大且多功能的Th1样CD4 + T细胞群。与BCG免疫动物相比,结核分枝杆菌RplJ蛋白增强卡介苗免疫可显著减少肺部病理,并且与早期和标准BCG接种小鼠相比,可减少纵隔淋巴结的细菌负担。这些结果证实分枝杆菌核糖体是保护性CD4 + T细胞应答的隐性或亚显性抗原靶标的潜在来源,并且表明用核糖体抗原补充BCG可以增强针对结核分枝杆菌的保护性疫苗接种。
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    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2015-07-06
    • 蛋白质亚单位疫苗用于控制结核病成为人们关注的一个新研究领域。基于此,来自华中科技大学基础医学院及约翰•霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的研究人员合作探讨了一种与IFN-γ+IL-2+CD4+细胞和IFN-γ+CD8+T细胞相关的新型多级亚单位疫苗对结核感染的保护作用,其相关成果于2015年3月30日发表在PLoS One上。 该项研究首先基于结核杆菌与宿主间的相互作用,从活动性结核患者、潜伏性结核患者及健康对照人群中获取42份全血标本,并利用其中的T细胞识别出5个参与结核发病机制的结核杆菌特异性抗原——Rv1813、Rv2660c、Ag85B、Rv2623和HspX;其次利用这些抗原合成了多级多聚蛋白A1D4作为一种潜在有效的新型亚单位疫苗;再次,研究人员利用佐剂MTO[单磷酸脂质A、6,6-二十二酸酯海藻糖(TDB)以及MF59的组分]对A1D4进行了乳化,并比较了经过乳化的A1D4与卡介苗在C57BL/6小鼠体内的免疫原性和保护效力。 结果显示:根据A1D4特异性Th1型免疫反应来判断,可知A1D4与佐剂MTO联用对结核感染的保护作用要明显优于单用佐剂MTO。然而,依据小鼠肺和脾中的细菌载量以及肺组织中的病理变化来判断,发现A1D4的效力要弱于卡介苗;抗原特异性IL-2分泌细胞及其与分泌IL-2的CD4+T细胞进行不同程度的联用是有益的,且与卡介苗诱导的结核保护作用也存在一定的关联关系;抗原特异性IFN-γ+IL-2+CD4+T细胞是惟一一种由A1D4/MTO诱导的显著有效的生物标志物;A1D4/MTO免疫能够产生最大数量的抗原特异性IFN-γ+和IFN-γ+TNF-α+CD4+T细胞,可能与体内的抗原载量有关。此外,A1D4/MTO免疫通过模拟潜伏结核感染或可治愈结核患者的免疫模式,还可以产生最大数量的IFN-γ+CD8+T细胞。 综上所述,该研究基于多级抗原合成了一种新型结核疫苗,并利用潜伏结核感染动物模型对悬浮于MTO佐剂中的亚单位抗原A1D4进行了临床前评价,评价结果表明A1D4可能会提高卡介苗的接种效果。