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《干扰RNA保护非人类灵长类动物暴露后感染埃博拉病毒：概念验证研究》

  • 来源专题：新发突发疾病防治
  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2014-10-21

  • TKM-100201（Ebola-SNALP）是一种作用于稳定的核酸脂质颗粒（SNALP）的siRNA分子。它由三个合并的SNALP抗-AEBOV siRNA分子组成，分别用以干扰ZEBOV蛋白L，基质蛋白VP40和聚合酶VP35的合成。现已经在非人灵长类动物体内开展了药物试验。试验采用短尾猴做研究对象，第1组三只短尾猴分别于感染埃博拉病毒后的1、3和5天进行30min大剂量（2mg/kg/剂）TKM-100201静脉注射，第2组四只短尾猴分别于感染后1-6天进行30min的治疗，4次治疗和7次治疗后短尾猴免于感染ZEBOV的比例分别为66%和100%。

  • 原文来源：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673610603571
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相关报告

  • 《Science | 口服奥贝司韦可保护非人灵长类动物免受苏丹埃博拉病毒感染》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-16
    • 2024年3月15日，得克萨斯大学医学院的研究人员在Science发表了题为Oral administration of obeldesivir protects nonhuman primates against Sudan ebolavirus的文章，揭示了口服抗病毒药物obeldesivir在对抗埃博拉病毒等引起的致命性出血性疾病中的强大效力。 在这项研究中，研究人员针对obeldesivir的抗病毒疗效展开了研究。obeldesivir是由吉利德科学开发的口服抗病毒药物，其中的关键成分是一种处于3期临床阶段的RNA聚合酶抑制剂。初步的体外测试结果显示，obeldesivir对埃博拉病毒、苏丹型埃博拉病毒和马尔堡病毒均表现出有效的抑制作用（上述病毒都属于丝状病毒科）。随后，研究人员进一步在灵长类动物模型上评估了obeldesivir的抗病毒效能，他们通过肌肉注射给实验动物注射了致命剂量的苏丹型埃博拉病毒，随后自感染后24小时起，每日口服obeldesivir治疗，连续进行了10天。观察结果显示，接受obeldesivir治疗的五只动物全都存活了下来，而接受安慰剂治疗的两只对照组动物则死于病毒感染。这些结果表明，在感染苏丹型埃博拉病毒24小时内开始接受obeldesivir治疗，可有效避免致命性感染的发生。此外，进一步的研究表明，obeldesivir不仅有助于减缓炎症反应，还能激活免疫系统，为临床应用提供了重要的基础。 这些发现对于应对埃博拉病毒及相关疫情具有重要意义，表明obeldesivir可作为一种预防措施，允许医护人员对埃博拉病毒高风险人群进行早期干预，从而预防病毒引发的严重症状。此外，obeldesivir还可为一线医务人员提供即时的防护。 值得注意的是，尽管这项研究的结果证明了obeldesivir具有广泛的抗埃博拉病毒活性，但其效力与安全性仍需在更广泛的动物模型上进行验证，并最终在人体内进行临床测试。埃博拉病毒有多个亚型，其中扎伊尔埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）是最常导致疫情的亚型，其次是苏丹型埃博拉病毒。由于苏丹型埃博拉病毒爆发的间隔较长，因此对这一亚型的药物或疫苗进行实地验证存在一定挑战。论文的通讯作者Tom Geisbert博士指出，如果这种药物在现实中被大规模应用，人们可以更迅速地遏制疫情。他强调，这种方法可能为人类应对埃博拉疫情提供更宽广的治疗窗口，尤其是在疫情迅速扩散的情况下尤为重要。他解释说，尽管研究中所采用的灵长类动物被注射了非常大剂量的病毒以模拟实验室事故中的极端情况，但这并不能完全反映现实世界中的病毒传播情况。 在资源匮乏的地区，尤其是丝状病毒疫情频发之处，疾病的控制与治疗面临巨大挑战。这项研究突出了obeldesivir在病毒暴露后防护与治疗丝状病毒感染方面的潜力，特别是其口服给药的方式在疫情管理中具有明显的优势：该药物可常温保存，生产成本相对较低，且初步研究显示其对几乎所有已知的埃博拉病毒亚型以及马尔堡病毒均有效。目前，尚无经批准的治疗方法或疫苗能够同时有效对抗多种丝状病毒，obeldesivir有潜力变革未来应对丝状病毒爆发的策略。
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  • 《口服奥巴德西韦可以保护非人灵长类动物免受苏丹埃博拉病毒的侵害。》
    • 来源专题：新发突发传染病
    • 编译者：张玢
    • 发布时间：2024-03-15
    • 正交埃博拉病毒属的成员是造成高度致死性出血病爆发的人类病原体，属于Filoviridae科，其病死率高达90%。在正交埃博拉病毒属中，有三种成员几乎导致了所有已知的症状性疾病案例：埃博拉病毒（EBOV）、苏丹病毒（SUDV）和邦迪布格yo病毒。2013-2016年西非的埃博拉病毒病（EVD）疫情导致近29,000例病例，表明了filoviruses作为重要的人类病原体所构成的威胁。尽管有针对EBOV的许可疫苗和治疗方法可用，但目前还没有其他任何filovirus的医疗对策获得人类使用批准。2022-2023年由SUDV在乌干达引起的疾病爆发提醒了公共卫生界对除EBOV外的其他filovirus进行医疗干预的需求。 针对EVD的两种许可单克隆抗体治疗方法以及大多数有前景的临床前暴露后干预措施都依赖于静脉注射抗病毒药物。Filovirus疫情通常发生在资源匮乏的地区，在那里静脉治疗可能是一个重大的后勤挑战。此外，一些治疗需要连续几天静脉注射，即使在资源充足的环境中这也是困难的。因此，需要口服药物来更好地控制filovirus疫情。Obeldesivir（ODV，GS-5245），一种RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，是口服替代亲本核苷酸remdesivir的选择，最近被开发出来并显示出对严重急性呼吸系统冠状病毒2（SARS-CoV-2）的活性。我们测试了ODV对filoviruses的体外抗病毒活性，并在一致致命的非人灵长类动物（NHP）苏丹病毒病（SVD）模型中进行了测试。 我们首先在Huh7细胞中评估了ODV对EBOV、SUDV和Marburg病毒的效力，并确定了所有三种filovirus在体外具有相似的抗病毒活性（有效浓度中位数从1.89到4.16 μM）。然后，我们进行了两项研究来评估ODV在NHPs中的暴露后保护效果。在第一项研究中，我们展示了NHPs在SUDV暴露后1天开始连续10天每天一次口服ODV治疗，可以提供100%的保护以防止致命感染。在第二项研究中，我们展示了NHPs在SUDV暴露后1天开始连续5天每天一次口服ODV治疗，可以提供60%的保护以防止致命感染。转录组数据显示，ODV治疗延迟了炎症的发作，并与抗原呈递和淋巴细胞激活相关。 结果支持进一步开发ODV用于暴露后的预防和治疗filovirus感染。尽管未来的研究将关注ODV的治疗效用以补充这项工作，但我们的数据显示ODV在管理filovirus疫情中具有即时潜力。这对于快速治疗已知SUDV暴露的接触者及其接触者至关重要，这可以打破传播链并更好地控制或停止疫情。与亲本核苷酸相比，口服抗病毒药物在供应、储存、分发，特别是给药方面的便利性，将有助于及时启动易于扩展的暴露后预防和早期疾病治疗。 ```
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