正如SARS-CoV-2大流行所强调的那样，人畜共患病冠状病毒蔓延到人类群体的风险要求开发泛冠状病毒抗病毒药物。现有的抗病毒核糖核苷/核糖核苷酸类似物，如瑞德西韦，会被病毒校对核酸外切酶NSP14-NSP10复合物所降低。在这里，使用一种新的分析方法，在计算机模拟和筛选中，作者确定了NSP14-NSP10抑制剂可以提高瑞德西韦的效力。
通过将一种新的测定NSP14/10催化活性的方法与计算机模拟和筛选相结合，作者确定了一系列在体外和体内都表现出活性的冠状病毒NSP14/NSP10酶复合物的抑制剂。冠状病毒依赖于它们的外显子活性进行适当的繁殖，这在许多复制周期中都很明显。作者检测的时间限制只允许最多2-3个复制周期，这可能解释了为什么抑制剂本身没有显示出活性。
相反，这些抑制剂显示了病毒复制对瑞希韦的增敏作用，为治疗CoVS的新方法提供了重要的概念证明。作为链终止子的核糖核苷酸类似物不会诱发致命性突变，可以细分为直接终止子和延迟终止子。
直接链终止子结合在RNA链的末端，后面没有其他的核苷酸。因此，它们可以立即被依赖于RNA的RNA聚合酶(NSP12)和NSP14感知到，并且可以在一个步骤内从病毒基因组中移除。Remdevir的掺入之后是~3个核苷酸，起到延迟链终止子的作用。
在评估化合物时，必须注意到，抗病毒疗效和与雷米昔韦的协同作用程度受到多种生物因素的影响，这些因素影响药物的摄取和可获得性。在作者展示与瑞德西韦，异巴伐沙酮(#96)协同作用的热门产品中，化合物#79最初是作为一种早期抗艾滋病毒药物合成的;虽然未获FDA批准，但日本的临床研究已经证明了sofalcone具有良好的耐受性用于治疗人类的胃病。对这些点击率进行优化，有可能将其开发成有效的泛冠病毒治疗药物。
总之，本研究使用一种新的基于FRET的核酸外切酶分析，作者已经筛选出小分子化合物来鉴定NSP14/10抑制剂。然后，作者用HCoV-OC43和SARS-CoV-2进行病毒复制试验，测试了我们最好的疫苗的抗病毒效力。
参考文献
Gergely Rona et al. The NSP14/NSP10 RNA repair complex as a Pan-coronavirus therapeutic target. Cell Death Differ. 2021 Dec 3;1-8. doi: 10.1038/s41418-021-00900-1.
