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《对 41,755 个外显子组中的同源区域进行系统分析，揭示了临床相关变异》

  • 来源专题：重大疾病防治
  • 编译者： 蒋君
  • 发布时间：2023-10-31
  • 短读测序读数的长度较短，对外显子组和基因组测序数据中同源基因组区域的分析提出了挑战。因此，这些同源区域内的大多数遗传变异在标准分析中仍未被鉴定。在这里，我们提出了一种方法（变色解器），该方法使用全外显子组测序数据准确识别重复基因组区域中的单核苷酸变异和小插入/缺失（SNV / 插入缺失），拷贝数变异和异位基因转换事件。应用于 41,755 个外显子组样本的队列产生了 20,432 个罕见的纯合缺失和 2,529,791 个罕见的 SNV/插入缺失，其中 338,084 个是由于基因转换事件。使用常规分析技术无法检测到任何 SNV/插入缺失。通过对 20 个样本进行高保真长读长测序验证，确认了 >88% 的检出变异。关注已知疾病基因的变异可对 25 名先前未确诊的患者进行直接分子诊断。我们的方法可以很容易地应用于现有的外显子组数据。
  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42531-9
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相关报告

  • 《研究揭示RNA病毒聚合酶具有一个与宿主适应相关的特征区域》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-01-20
    • RNA病毒编码的依赖RNA的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，简称RdRP）是一类独特的核酸聚合酶，在病毒基因组复制和转录过程中发挥核心作用，是抗病毒药物研究的热点靶标。病毒的RdRP由于可与其他功能域融合或与其他病毒蛋白共折叠，其整体结构多样性较高，但其催化核心区的三维结构则较为保守，因此RdRP兼具多样性和保守性。由于RNA病毒的宿主范围几乎囊括了所有细胞形式的生命体，在与不同宿主的共同进化过程中，RdRP作为RNA病毒最保守的蛋白，其与病毒的宿主适应性之间的关联并不清晰。 黄病毒包括乙型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，简称JEV）、登革病毒（dengue virus，简称DENV）、寨卡病毒、蜱传脑炎病毒（tick-borne encephalitis virus，简称TBEV）等多种人类致病病原，是一类分布广泛、种类繁多的单股正链RNA病毒，与丙型肝炎病毒和经典猪瘟病毒同属于黄病毒科。黄病毒大多由吸血节肢动物如蚊和蜱作为媒介传播，可引起人类脑炎或出血性疾病，对人类健康构成重大威胁。黄病毒的RdRP位于病毒编码的非结构蛋白NS5的羧基端，与氨基端的甲基转移酶（MTase）形成天然融合体。此前蚊传黄病毒的NS5已有多个三维结构报道，包括全长蛋白、MTase区和RdRP区的结构，而蜱传黄病毒NS5蛋白的全长结构及RdRP三维结构则未获解析。 中国科学院武汉病毒研究所研究员龚鹏团队长期从事病毒RdRP的催化与调控机制研究，此前已分别解析了JEV和DENV的NS5全长蛋白晶体结构（Lu and Gong， PLoS Pathogens 2013； Wu et al.， PLoS Pathogens 2020），并与武汉病毒所研究员张波团队合作，系统性揭示了NS5的构象多样性和保守性以及MTase调控RdRP的分子机制（Li et al. PLoS Neglected Tropical Diseases 2014； Wu， et al. Journal of Virology 2015； Wu et al.， PLoS Pathogens 2020）。科研人员近期解析了分辨率为1.9埃的TBEV MTase晶体结构（PDB号7D6M，图1A）和分辨率为3.2埃的TBEV RdRP的晶体结构（PDB号7D6N，图1B），获得了首个蜱传黄病毒RdRP的三维结构信息。通过黄病毒RdRP的序列分析以及与结构已知的蚊传黄病毒RdRP的结构进行比较，发现在RdRP保守的催化基序（motif）B和C之间存在一个值得关注的区域（以下称B-C连接区）。该区域位于RdRP手掌区的底部且暴露于蛋白表面，且在黄病毒属的不同宿主分类中具有明显的宿主相关多样性（图1B及图2）。 研究设计了TBEV和JEV病毒间B-C连接区的替换突变，在酶学水平证实突变对RdRP催化功能不构成本质影响（图3A、B）。龚鹏团队与武汉病毒所研究员王汉中/郑振华团队和张波团队合作，在细胞水平分别评测突变对TBEV和JEV的影响，研究表明在两种病毒体系中突变后的病毒不能维持在细胞中的增殖（图3C、D）。这些结果提示B-C连接区很可能参与了RdRP催化以外与病毒增殖相关的重要过程。通过对正链、负链和双链RNA病毒中的代表性RdRP的B-C连接区进行结构与序列的系统分析，在RNA病毒大家族中发现该区域在结构和序列长度方面具有较高的多样性（图4），提示RdRP的B-C连接区很可能是RNA病毒共有的一个宿主适应热点区域，该研究为病毒RdRP的调控机制研究及RdRP相关的宿主适应研究提供了重要线索。
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  • 《昆明动物所等对树鼩KLF基因家族全长及锌指结构进行系统分析》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：dingqian
    • 发布时间：2016-12-23
    • 近日，中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组将全部17种树鼩KLF家族因子鉴定出来，并对基因家族全长以及锌指结构域进行系统分析。 树鼩作为与人类亲缘关系较近的类灵长类动物，因具有个体较小、繁殖快、易于饲养等传统动物模型的优点，正在成为一种新型而有潜力的疾病动物模型。昆明动物所在2013年解析出树鼩基因组以后，近年来陆续建立了树鼩乳腺癌、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、疱疹病毒感染的脑炎和肌膜炎、抑郁症等疾病模型。 KLF基因家族是一类含有三个高度保守的串联锌指结构的转录因子家族，KLF因子调控基因的表达，在动物细胞的增殖、分化、衰老、死亡以及癌变中起着重要作用。前期研究发现KLF5在基底型乳腺癌干细胞维持中起着关键的作用。KLF家族在许多物种中得到鉴定，包括人类、小鼠、猪、鸡、斑马鱼、线虫等，但树鼩KLF基因家族的系统发生及表达谱还没有研究报道。 肿瘤生物学学科组研究发现，通过氨基酸全长进化树分析，树鼩17种KLF因子在物种间保守。树鼩高度保守的锌指结构与人有超过平均97%的同源性，略高于小鼠。锌指结构进化树分析发现，树鼩KLF1，2，5，17在进化地位上明显比小鼠更接近于人。对高度可变的N端功能基序的分析表明，树鼩KLF3，8，12有保守的CtBP结合序列PVDLS／T，树鼩KLF9，10，11包含保守的Sin3A结合序列AA/VXXL。核定位（NLS）序列比对发现，树鼩KLF1，4，8，13在N端拥有高度保守的NLS序列。通过RT-qPCR和WB揭示了树鼩KLF因子在不同组织中不同的表达模式。最后对树鼩KLF5序列单独分析发现，KLF5蛋白序列中存在重要的翻译后修饰位点，比如S153磷酸化位点，K369乙酰化位点，K162和K209 类泛素化（SUMO）位点都在树鼩保守存在。泛素连接酶Fbw7以及WWP1识别的KLF5蛋白CPD和PY序列也同样严格保守，且树鼩KLF5与人类KLF5都具有促进细胞增殖的功能。该研究首次对树鼩KLF基因家族进行鉴定及分析，发现树鼩KLF基因家族在进化上较保守，比小鼠更接近于人。树鼩KLF蛋白结构与功能和人体中同源家族基因高度类似。研究结果为进一步以树鼩为疾病动物模型研究KLF家族因子与疾病的关系奠定了基础。
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