《具有抗BACE1活性的天然化合物有望作为治疗阿尔茨海默氏病的治疗药物。》

  • 来源专题:实验室生物安全
  • 编译者: 苑晓梅
  • 发布时间:2019-11-27
  • 阿尔茨海默氏病是一种神经退行性疾病,会导致不可逆的神经元损害。由淀粉样β肽组成的老年斑是该疾病的主要异常特征。在涉及的因素中,分泌酶具有重要意义,即α分泌酶,β位淀粉样前体蛋白裂解酶,β分泌酶和γ分泌酶。 β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1被认为是淀粉样β肽生产中的限速因素。支持抑制β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶活性作为缓解阿尔茨海默氏病的有效治疗靶标之一的概念的研究得到了广泛接受。天然化合物的鉴定,例如β-淀粉样蛋白前体蛋白选择性β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶抑制剂,以及将β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1作用区室化的想法引起了迫切需要仔细检查天然化合物及其在缓解疾病中的功效。据报道,许多天然化合物可有效调节β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1。在较低剂量下,已显示2,2',4'-三羟基查尔酮酸,槲皮素和杨梅素等化合物可有效降低β-位点。淀粉样前体蛋白裂解酶1的活性。目前市售并用于治疗阿尔茨海默氏病的五种药物具有增加的毒性风险和有限的治疗效率,因此,寻找新的抗阿尔茨海默氏病的药物是首要关注的问题。如下所述,具有显示多靶活性的具有纯药理学部分的多种天然化合物以及具有特定的β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制作用的其他天然化合物具有优越的生物安全性。这些化合物中有许多是从草药和海洋植物中分离出来的,自古以来在中国和印度草药医学系统中就一直用于治疗各种疾病。本文的目的是回顾有关所选天然化合物的可用数据,重点在于抑制β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1活性作为阿尔茨海默氏病治疗的一种方式。

相关报告
  • 《J Med Chem:HIV药物依法韦仑或有望治疗阿尔兹海默病》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-01-07
    • 近日,一项刊登在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上的研究报告中,来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现,一种用来治疗和预防HIV/AIDS的药物或有望帮助治疗阿尔兹海默病,相关研究或有望帮助开发新型疗法来改善阿尔兹海默病患者的大脑记忆和认知功能。 研究人员表示,对抗AIDS药物依法韦仑(EFV,efavirenz)进行结构修饰或能增加其激活特殊酶类的能力,而这种酶类能够帮助从大脑中移除胆固醇;胆固醇被认为会诱发β淀粉样蛋白斑块的聚集,而其聚集是阿尔兹海默病发病的主要标志,20世纪90年代末期,酶类P450 46A1 (CYP46A1)被发现对于分解并消除大脑中的胆固醇非常重要。 最近,研究人员及其同事通过研究发现,在小鼠机体中,CYP46A1或能被低剂量的EFV进行药理性激活,随后他们就对因阿尔兹海默病导致的轻度认知损伤的患者进行了这种药物的临床试验;然而,EFV激活小鼠机体中CYP46A1的治疗窗口似乎很窄,而在较高剂量下,EFV会抑制该酶的活性。当前研究中,研究人员旨在开发出一种潜在的化合物来增强EFV的治疗效益,同时避免患者产生潜在的副作用。 在过去35年多的时间里,研究人员通过深入研究理解了P450酶对药物、致癌物和包括胆固醇在内的其它生物性分子代谢的机制。5年前,研究者Guengerich及同事通过研究发现,EFV或能通过结合到CYP46A1酶的变构部位来激活该酶类,该位点与胆固醇的结合位点并不相同。 然而,在高剂量下,EFV能够结合变构部位和活性位点,这就能够抑制该酶类的功能,因为其无法紧紧抓住胆固醇了;这项研究中,研究人员通过进行结构功能研究发现,EFV的代谢产物或能增加CYP46A1的激活水平,同时在高浓度下还并不会抑制该酶类的而功能;EFV代谢产物来源于药物在机体中代谢所产生的化合物。后期研究人员还将继续深入研究揭示这种HIV药物有效治疗阿尔兹海默病的分子机制。
  • 《寡聚体tau:阿尔茨海默病的治疗靶点》

    • 来源专题:生物医药
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2023-07-17
    • Tau作为神经退行性疾病的潜在治疗靶点引起了广泛关注。Tau病理学是原发性tau蛋白病(tauopathies)的标志,如进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底综合征(CBS)和额颞叶痴呆(FTD)的亚型,以及继发性tauopathies,如阿尔茨海默氏病(AD)。 本综述提供了关于tau生物学的最新观点,讨论了开发有效的基于tau的治疗方法的关键障碍,并提倡致病性(而不仅仅是病理性)的tau应成为药物开发工作的中心。 一种有效的tau治疗方法将表现出几个主要特征: 1)对致病性tau与其他tau种类的选择性;2)血脑屏障和细胞膜的渗透性,使其能够进入疾病相关脑区的细胞内tau;以及3)最小的毒性。低聚体tau被认为是tau的主要致病形式,也是tauopathies中引人注目的药物靶点。