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《Cell Stem Cell | 揭示颅骨通过干细胞和脑膜淋巴血管相互作用调控大脑功能》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-04

  • 2023年10月19日，南加州大学等机构的研究人员在Cell Stem Cell 发表了一篇题为 Skull progentior cell-driven meningeal lymphatic restoration improves neurocognitive functions in craniosynostosis 的文章。该研究发现硬脑膜内Gli1+细胞对于脑膜内淋巴管形态的维持发挥关键作用。

    由于Twist1+/- 颅缝早闭小鼠Gli1+细胞过早丢失导致硬脑膜淋巴管减少及其回收脑内组织液运至颈深淋巴结的功能减弱，并最终导致认知和运动学习能力缺陷。通过颅缝重建手术将Gli1+细胞移植回Twist1+/- 小鼠可以恢复硬脑膜内VEGF-C水平，因此进一步修复硬脑膜内淋巴管形态和功能缺陷，最终挽救小鼠的行为异常。

    这项研究揭示了颅缝早闭导致认知和学习行为障碍的细胞和分子机制，发现硬脑膜中Gli1+细胞和VEGF-C在维持硬脑膜淋巴管形态的功能维持的重要性，因此也为颅缝早闭导致的认知和学习行为缺陷的治疗提供新思路。

    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/voDcUXeoWeETeA6dXctnFg

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  • 《Cell | 揭示造血干细胞微环境的建立和维持具有不同的对表观转录组调控的依赖性》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月23日，哥伦比亚大学 Irving Medical Center的丁磊团队在Cell上发表了题为Hematopoietic stem cell niche generation and maintenance are distinguishable by an epitranscriptomic program的文章，揭示作为造血干细胞微环境的间充质细胞在建立和维持过程中表现出不同的对表观转录组调控的依赖性。 因为骨髓造血干细胞微环境是在围产期建立的，那么调节骨髓间充质细胞形成的分子机制应该是在围产期的细胞中特异表达的。根据这条线索，作者们首先从单细胞转录组入手，比较了小鼠围产期和成体骨髓间充质细胞的基因表达差异，发现与mRNA N6-腺苷酸甲基化（m6A）修饰相关的基因在围产期的细胞中明显富集。m6A修饰是由包含多个成分的蛋白质复合物催化的，其中METTL3具有关键的催化活性。围产期骨髓间充质细胞表达更高水平的METTL3，提示m6A和METTL3可能是间充质细胞建立所必需的。接着，为了验证这个假说，作者们敲除了小鼠发育期的骨髓间充质细胞中的Mettl3基因，发现这显著影响骨髓微环境的形成，造成造血干细胞的数量和功能的缺失。 通过单细胞测序、免疫荧光染色、细胞谱系示踪等技术，作者们发现在骨髓微环境形成的过程中敲除Mettl3后，骨髓间充质细胞的细胞命运发生显著改变，表现为它们表达更低水平的SCF、CXCL12等因子，而更倾向于向成骨细胞的分化。骨髓间充质细胞中的甲基化mRNA测序提示转录因子Klf2是Mettl3的靶基因之一。Klf2的表达量在Mettl3敲除的骨髓间充质细胞中显著增加。在Mettl3敲除的小鼠上进一步敲除Klf2可以弥补骨髓微环境的形成和造血干细胞数目与功能上的缺陷。与此不同的是，敲除成体骨髓间充质细胞中的Mettl3并不影响造血干细胞的数量和功能。换句话说，这个分子机制只在骨髓微环境的间充质细胞在发育过程中的建立起到关键的作用。这是第一个被发现的特异的调节骨髓微环境的形成的分子机制。 这项研究揭示了作为造血干细胞微环境重要成分的骨髓间充质细胞在建立和维持时具有不同的分子调控机制，为体外和体内构建和再生支持造血干细胞扩增的微环境等再生医学研究提供了重要线索。比如利用这个发现，我们可能将来可以生成更多的微环境来支持造血干细胞用以治疗血液系统疾病。另外，这项工作可以推广到别的组织中的成体干细胞：微环境的形成和发育机制需要更加深入的研究。
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  • 《Cell | 肠-肝轴调控肠道干细胞稳态》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-01-29
    • 2024年1月26日， 美国国立卫生研究院，国家癌症研究院吴船实验室在Cell在线发表题为 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness的研究论文。 胃肠道通过与全身不同内脏器官的沟通协调，对维持全身正常生理机能方面发挥着关键作用。肠-肝轴被普遍认为有着重要的生理病理以及临床意义。通过胆道、门静脉和体循环相互调节，肠-肝轴为肠道和肝脏疾病的治疗提供了许多新的药物靶点。以往的研究表明，在感染或炎症期间，由于肠道屏障受损，肝脏通过感知微生物的表面抗原，代谢产物等来产生抗炎反应。然而，目前尚不清楚肠道和肝脏相互沟通的细胞和分子机制，以及继而如何控制健康和疾病期间的肠道稳态和组织修复。 该研究通过肝切除术和蛋白质组学分析，揭示肝源性可溶性因子色素上皮衍生因子 (PEDF) 作为 Wnt 信号通路的抑制剂，限制肠道干细胞 (ISC) 的扩增。同时，PEDF 在肝脏中的丢失或抑制也会导致 ISC 扩增。研究人员发现 PEDF 通过竞争 Wnt 配体和抑制 Wnt/β-catenin信号通路来限制 ISC 增殖。此外，即使处于正常生理静息状态，PEDF 在血液循环中也持续存在，表明了ISC 在组织稳态下对PEDF 的生理需求，从而消除潜在的ISC过度增殖而导致的肠道肿瘤的风险。这些结果都证明了肠-肝轴在维持肠道正常生理中起到的关键作用。
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