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《Cell | 肠-肝轴调控肠道干细胞稳态》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-01-29

  • 2024年1月26日， 美国国立卫生研究院，国家癌症研究院吴船实验室在Cell在线发表题为 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness的研究论文。

    胃肠道通过与全身不同内脏器官的沟通协调，对维持全身正常生理机能方面发挥着关键作用。肠-肝轴被普遍认为有着重要的生理病理以及临床意义。通过胆道、门静脉和体循环相互调节，肠-肝轴为肠道和肝脏疾病的治疗提供了许多新的药物靶点。以往的研究表明，在感染或炎症期间，由于肠道屏障受损，肝脏通过感知微生物的表面抗原，代谢产物等来产生抗炎反应。然而，目前尚不清楚肠道和肝脏相互沟通的细胞和分子机制，以及继而如何控制健康和疾病期间的肠道稳态和组织修复。

    该研究通过肝切除术和蛋白质组学分析，揭示肝源性可溶性因子色素上皮衍生因子 (PEDF) 作为 Wnt 信号通路的抑制剂，限制肠道干细胞 (ISC) 的扩增。同时，PEDF 在肝脏中的丢失或抑制也会导致 ISC 扩增。研究人员发现 PEDF 通过竞争 Wnt 配体和抑制 Wnt/β-catenin信号通路来限制 ISC 增殖。此外，即使处于正常生理静息状态，PEDF 在血液循环中也持续存在，表明了ISC 在组织稳态下对PEDF 的生理需求，从而消除潜在的ISC过度增殖而导致的肠道肿瘤的风险。这些结果都证明了肠-肝轴在维持肠道正常生理中起到的关键作用。

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  • 《Cell | 一种肠源激素对胆固醇代谢的调控》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-19
    • 2024年3月18日，清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队在Cell杂志在线发表了题为 A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism的研究论文。 为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究者对禁食过夜后喂食普通饮食（Regular Diet，RD）或含有高胆固醇西方饮食（Western Diet，WD）1小时的小鼠血浆蛋白进行富集和银染分析，发现喂食WD后在23kDa左右有明显增强条带。借助质谱技术确定该蛋白为未表征基因3110082I17Rik编码的蛋白，是人源C7orf50的同源蛋白。基于其对肝脏胆固醇合成的抑制作用，研究者将其命名为Cholesin（肠抑脂素）。通过分析Cholesin的组织分布，发现Cholesin在肠道中高表达，结合肠道是胆固醇吸收的主要器官，研究者推测Cholesin可能由肠道分泌，因此构建了肠道特异性敲除Cholesin的小鼠作为进一步研究的工具。后续结果表明肠道特异性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再响应进食或胆固醇刺激下的Cholesin分泌，说明 Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。此外，研究者发现Cholesin主要在吸收性肠细胞表达，其分泌依赖于NPC1L1介导的胆固醇吸收。 为了探究Cholesin的功能，研究者通过分析GWAS数据找到了Cholesin中与人体血浆总胆固醇水平显著相关的SNP rs1007765。进一步对收集所得的600例人类临床样本进行检测，研究者发现血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平呈较强负相关性，而携带rs1007765次要等位基因的人群血浆Cholesin水平显著上升，但血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低，验证了此前的GWAS分析结果。机制上，rs1007765定位于增强子区域，促进Cholesin的表达。 同时研究者利用肠道特异敲除Cholesin的小鼠探究了肠道分泌Cholesin在胆固醇稳态中的作用机制。肠道特异敲除Cholesin的小鼠在喂食普通饮食或西方饮食的雄性和雌性小鼠中，血浆总胆固醇水平都高于对照组小鼠，血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量均有升高，该表型产生的原因是肝脏胆固醇合成和VLDL的分泌增加，说明Cholesin本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。研究者利用全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146。GPR146是A类GPCR孤儿受体。武汉大学王琰教授实验室与哈弗医学院Chad A. Cowan教授实验室前期研究发现肝脏GPR146是调节胆固醇代谢的关键受体，人群中GPR146的基因突变导致高胆固醇血症。本研究中作者进一步发现Cholesin能够通过与GPR146结合抑制PKA信号，从而抑制肝脏中由SREBP2介导的胆固醇合成。 研究者发现外源注射Cholesin能抑制小鼠肝脏胆固醇的合成，对Ldlr基因敲除构建的高胆固醇血症与动脉粥样硬化的小鼠模型，外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合瑞舒伐他汀效果更佳。 综上，该研究首次发现了肠道激素Cholesin（肠抑脂素），证明了Cholesin-GPR146 轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用，阐明了Cholesin在调控胆固醇稳态中的重要作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。
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  • 《Nature | 可以精密时空调控癌细胞发生的体外迷你结肠模型》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-29
    • 2024年4月24日，洛桑联邦理工学院Matthias P. Lutolf、L. Francisco Lorenzo-Martín共同通讯在Nature发表题为Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo的文章。 在癌症研究领域，研究肿瘤发生的复杂过程及其复杂的细胞动力学的能力一直是一个重大的挑战。传统的体外模型虽然对某些应用有价值，但往往无法捕捉体内环境固有的组织结构、细胞多样性和稳态的复杂性。这种限制使得动物模型的广泛使用成为必要，然而，尽管动物模型具有相关性，但也带来了伦理问题和实际限制。该研究弥合了体外和体内模型之间的差距，实现了在离体环境中时空控制的肿瘤发生。通过整合精密加工、光遗传学和组织工程技术，研究人员开发了被称为“迷你结肠（mini-colon）”的微型结肠组织，这种组织可以在体外精细发生肿瘤。 该系统的显著特征之一是对致癌激活的空间和时间控制。利用四环素（doxycycline）敏感的蓝光调节的Cre系统，研究人员可以精确靶向结肠上皮的特定区域进行致癌重组。这种控制水平使他们能够以单细胞分辨率实时观察肿瘤的出现和演变，为癌症发生的动态过程提供了前所未有的见解。值得注意的是，mini-colon表现出丰富的瘤内和瘤间多样性，反映了在体内结直肠癌中观察到的关键病理生理特征。研究人员发现，新出现的肿瘤细胞的致瘤潜能和形态特征受到起始细胞生态位的影响，反映了癌症发展固有的环境依赖性可塑性。 通过单细胞转录组学分析和谱系追踪，该研究揭示了mini-colon内存在各种细胞类型，包括干细胞、增殖细胞和分化细胞，类似体内模型的细胞组成。此外，研究人员鉴定了以独特转录谱为特征的不同肿瘤亚型，仿佛在人类癌症中观察到的异质性。mini-colon系统的一个显著优点是其在筛选致瘤因子方面的多功能性。研究人员通过研究GPX2的作用证明了该系统的实用性（GPX2是一种与结直肠癌癌症恶性肿瘤有关的谷胱甘肽过氧化物酶）。他们发现，抑制GPX2下调了结肠细胞的干性，从而降低了致瘤潜力。此外，mini-colon还反映了对微生物群来源代谢产物和饮食模式的病理生理反应，通过这个模拟环境强调了微生物和饮食对肿瘤发生影响的潜力。 总的来说，这项研究为体外研究癌症结直肠癌的发生提供了一种突破性的方法，为动物模型提供了一个生理相关和伦理上有利的替代方案。mini-colon为剖析肿瘤发生的分子和细胞决定因素、筛选治疗靶点以及研究环境因素对癌症发展的影响提供了一个强大的平台。随着研究人员不断完善和扩展这一模型，它有望促进我们对癌症生物学的理解，并加快制定有效的治疗策略。
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