2024年2月7日，斯隆—凯特林癌症研究所Frederic Geissmann团队在Nature发表题为The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity的文章。
库普弗细胞（KC）是肝脏的驻留型巨噬细胞，由于其高吞噬能力，被认为是对抗肿瘤进展的强大屏障。研究表明，KC的消耗导致各种肿瘤模型中肿瘤细胞的植入和转移增加，凸显了KC在限制肿瘤生长中的关键作用。然后作者探究了KC的周围环境。KC在肝脏肿瘤结节周围战略性地定位，形成一个核心肿瘤周围环境，协调强效的抗肿瘤反应。这个环境的特点是持续吞噬活肿瘤细胞，并招募和激活NK细胞和CD8+T细胞等淋巴细胞。究其机制，作者发现核因子ID3是KC的谱系决定因子，对其抗肿瘤活性至关重要。KC中ID3表达的丧失影响了它们对肿瘤细胞的激活，导致吞噬能力降低，淋巴效应细胞的招募和激活受到损害。
ID3调节关键巨噬细胞受体的表达，包括激活受体Dectin-1和抑制受体SIRPA，从而调节激活和抑制受体之间的平衡。这种微妙的调节对于建立强效的抗肿瘤免疫环境至关重要。而在ID3缺陷的KC中阻断SIRPA途径恢复了它们的抗肿瘤活性，这表明ID3通过调节SIRPA表达来维持KC的激活和吞噬能力。进一步地，ID3通过阻止转录因子E2A和ELK1结合到SIRPA启动子/增强子区域，从而抑制SIRPA表达并促进KC的激活。且人类KC表现出ID3表达和SIRPA抑制的保守特征，表明在调节KC激活和抗肿瘤免疫方面的机制可能在物种间保守。
最后，作者发现在ID3水平较低的巨噬细胞（如BMDM或hi-PSC-Mac）中强制表达ID3，可以赋予它们强大的抗肿瘤活性。这一发现表明，ID3可以用于广泛的癌症治疗。
总之，将ID3作为巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫的主要调控因子的发现为癌症免疫疗法开辟了新途径。利用工程技术使巨噬细胞表达ID3的能力可能被利用来增强现有治疗的疗效或开发新的免疫治疗策略。
