2024年2月7日，美国西北大学Jaehyuk Choi、加州大学旧金山分校Kole T. Roybal共同通讯在Nature发表题为Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies的文章。
研究人员从淋巴瘤中系统地筛选了71种T细胞肿瘤突变，这些突变对T细胞信号传导、细胞因子产生以及持久性有强烈影响。这种系统方法发现了一个基因融合体，即CARD11–PIK3R3。这种融合体以一种依赖于抗原的方式显著增强了CARD11–BCL10–MALT1（CBM）复合物的信号传导和治疗性T细胞在几种免疫治疗难治模型中的抗肿瘤功效。体外和体内突变筛选表明，CARD11–PIK3R3增强了CBM信号传导，这对于正常T细胞在应对抗原时的激活和功能至关重要。这种融合基因产物由氨基端CARD11蛋白的CARD结构域和PIK3R3羧基端的SH2结构域组成，增强了NF-κB和AP-1信号传导，从而导致体内外IL-2产生增加和肿瘤杀伤增强。
此外，CARD11–PIK3R3增强了CAR T细胞，提高了嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）T细胞的抗肿瘤活性，减少了T细胞剂量需求，并减轻了对严格的淋巴清除预处理（harsh lymphodepletion preconditioning）的需求。这种融合基因增强了CAR T细胞在各种免疫治疗难治模型中的功效，包括实体肿瘤和难治性血液恶性肿瘤：这些肿瘤占成人癌症的90%。该研究还表明，CARD11–PIK3R3增强了TCR T细胞，促进了人类和小鼠治疗性TCR细胞的治疗功效。这种融合基因显著提高了肿瘤内细胞积累，增加了TNF、IFNγ和IL-2的产生，并促进了高功能的、干细胞样的T细胞在肿瘤内的积累。
总的来说，这项研究强调了利用自然发生的突变来增强工程化T细胞疗法的潜力。它为重新调整不同T细胞信号通路和功能输出的平衡和强度提供了强大而可调节的工具包，以更好地响应CAR信号传导。将CARD11–PIK3R3确定为T细胞功能和功效的有效增强剂为开发更安全、更有效的癌症免疫治疗开辟了新的途径。
