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《瑞德西韦治疗新冠重症患者有改善但评价疗效尚早》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2020-04-12

  • 该研究在同情用药原则下，来自美国、欧洲、加拿大和日本的53名新冠重症患者接受了瑞德西韦治疗。在接受治疗前，近三分之二的患者需要呼吸机支持。患者接受瑞德西韦静脉给药治疗10天。在接受第一剂瑞德西韦治疗之后的18天（中位数）观察期内，有36名（68%）患者的氧气支持分级有所改善。其中，需机械通气支持的30名患者中，有17名（57%）拔除气管插管。共计有25名患者出院，7名患者死亡，死亡率约为13%。虽然大约三分之二的重症患者接受瑞德西韦治疗后，在氧气支持类型方面得到改善。但研究人员谨慎表示，但由于数据集和分析的局限性，该分析并不能为瑞德西韦的疗效提供决定性的证据支持。

  • 原文来源：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-20
    • 根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2022年02月18日00时，全球累计确诊超过4.1亿例（4.1912亿），死亡超过587万例。 近日，吉利德科学（Gilead Sciences）在2022年第29届逆转录病毒和机会感染会议（CRIO 2022）上公布了抗病毒药物Veklury（remdesivir，瑞德西韦）正在开展的单臂开放标签2/3期CARAVAN（GS-US-540-5823，NCT04431453）研究中期分析的新数据。 该研究在住院COVID-19儿科患者（年龄范围：从出生至18岁以下）中开展，正在评估Veklury的安全性、耐受性、药代动力学。此次公布的数据来自53例儿科患者（年龄范围：从28天至18岁以下；中位数：7岁[2,12]），这些患者根据年龄分为5个队列，超过一半的患者（57%）在基线时接受高流量氧、机械通气或体外膜氧合（ECMO）。 这些最新数据显示，Veklury在住院COVID-19儿科患者中的耐受性良好，有高比例的患者显示出临床改善和康复。根据临床顺序量表，85%的患者表现出临床改善，在最后一次评估时（N=53），康复率为83%。 总的来说，没有发现Veklury新的安全信号，38例患者（72%）发生不良事件，11例（21%）发生严重不良事件（SAE），这些SAE被确定与研究药物无关，包括3例死亡，死亡原因与患者入院前的基础医疗状况或住院期间COVID-19疾病一致。在这项分析中，接受Veklury治疗的患者中，最常见的不良事件是便秘（17%），其次是急性肾损伤（11%）、高血糖（9%）、发热（9%）。此外，8%的患者丙氨酸转氨酶（ALT）升高。 美国北卡罗来纳州Atrium Health的Levine儿童医院流行病学家和传染病教授Amina Ahmed表示：“现在比以往任何时候有更多的儿童因COVID-19住院，其中多达三分之一被收入重症监护病房（ICU）。我们需要抗病毒选择，来帮助孩子更快康复并尽快出院。CARAVAN研究的这些中期结果令人鼓舞，表明Veklury在18岁以下的儿童中普遍具有良好的耐受性。Veklury可通过阻止疾病进展、降低疾病严重程度提供有意义的临床改善，帮助儿童更快地康复并出院。” Veklury（瑞德西韦）是吉利德科学公司的一款抗病毒药物，可以阻止新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的复制，这种病毒可引起新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。Veklury一种核苷酸类似物的前体药物，通过靶向病毒RNA聚合酶直接抑制宿主细胞内的SARS-CoV-2病毒复制。进入人体后，Veklury被转化为活性代谢物瑞德西韦三磷酸，然后结合到病毒RNA中，阻断病毒在所感染细胞内的复制。 在美国，FDA于2020年10月批准Veklury：用于治疗需要住院治疗、年龄在12岁及以上、体重至少40公斤的COVID-19成人和儿童患者。2022年1月，FDA批准Veklury的补充新药申请（sNDA）：用于治疗病情有高风险进展为严重COVID-19（包括住院或死亡）的非住院成人和青少年患者。此次扩大适应症，允许Veklury在符合资格的门诊患者中使用，进行3天疗程的静脉输液治疗。 2022年1月，FDA还扩大了Veklury的儿科紧急使用授权（EUA）：除了那些需要住院治疗的COVID-19儿科患者之外，将体重至少3.5公斤、年龄小于12岁或体重小于40公斤、有疾病进展高风险的非住院儿科患者包括在内。 随着新的SARS CoV-2变异株在世界各地出现，吉利德阻止不断评估Velkury对病毒变异株的有效性。在多个独立研究中开展的体外实验室测试表明，Veklury保留了对抗奥密克戎（Omicron）变异株的活性。迄今为止，在已知的任何变异株中没有发现会显著改变Veklury靶向的病毒RNA聚合酶的重大基因变化。吉利德将继续通过体外抗病毒试验对Veklury针对SARS-CoV-2变异株的活性进行实验评估。Veklury的抗病毒活性已在体外得到证实，可对抗所有先前发现的SARS-CoV-2主要变异株，包括阿尔法（Alpha，α）、贝塔（Beta，β），伽马（Gamma，γ）、德尔塔（Delta，δ）、奥密克戎（Omicron，o）。
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    • 编译者：hujm
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    • 目前，国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》，截止2020年11月20日12时，全球累计确诊超过5723万例，死亡超过136万例。 近日，礼来（Eli Lilly）与合作伙伴Incyte联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已发布一项紧急使用授权（EUA），分发和紧急使用Olumiant（baricitinib，巴瑞克替尼）联合Veklury（remdesivir，瑞德西韦），用于疑似或经实验室确认为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）、需要补氧/有创机械通气/体外膜肺氧合（ECMO）、年龄≥2岁的住院成人和儿科患者。EUA推荐剂量为：每天一次4mg剂量Olumiant，持续14天或直至出院。 Olumiant的活性药物成分为baricitinib，该药是一种每日口服一次的选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，目前处于临床开发，用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎（RA）、银屑病、糖尿病肾病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等。JAK酶有4种，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-依赖性细胞因子参与多种炎症和自身免疫性疾病的发病过程，提示JAK抑制剂或可广泛用于治疗各种炎症性疾病。在激酶检测试验中，baricitinib针对JAK1和JAK2表现出的抑制强度要比JAK3高出100倍。 礼来与Incyte于2009年达成独家合作协议，共同开发Olumiant及一些后续化合物。截至目前，Olumiant已获全球70多个国家（包括美国、欧盟和日本）批准，用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者。在最近，Olumiant获得欧盟批准新适应症，用于适合系统治疗的中度至重度特应性皮炎成人患者。 值得一提的是，这也是礼来获得美国FDA授予的第二项EUA。11月9日，FDA授予中和抗体bamlanivimab（LY-CoV555）EUA，用于治疗近期确诊的轻度至中度COVID-19高危患者，具体为：年龄≥12岁、有高风险发展为重度COVID-19和/或住院的成人和儿童患者。bamlanivimab通过静脉输注治疗，应在COVID-19检测阳性后、在症状出现后10天内尽快给药。 礼来董事长兼首席执行官David A. Ricks表示：“自从COVID-19大流行开始以来，礼来一直致力于寻找潜在的治疗方法，帮助世界各地受到这种病毒感染的人。今天FDA对Olumiant的行动标志着礼来第二次获得EUA，除了最近针对高危非住院患者的中和抗体EUA外，这增加了COVID-19患者在疾病不同阶段的治疗选择。这对补氧住院患者是一个重要里程碑，因为Olumiant可能有助于加速他们的康复。” Olumiant EUA基于适应性COVID-19治疗试验（ACTT-2）的数据，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）开展，在需要补氧或不需要补氧的COVID-19住院患者中进行，评估了Olumiant+瑞德西韦、安慰剂+瑞德西韦的疗效和安全性。所有患者均接受试验地点医院的标准支持性护理。 结果显示，与安慰剂+瑞德西韦治疗组相比，Olumiant+瑞德西韦治疗组患者：（1）中位康复时间缩短了1天（7天 vs 8天：改善12.5%；HR=1.15；95%CI:1.00-1.31；p=0.047）。（2）在第15天的临床状态更可能更好（OR=1.26，95%CI:1.01-1.57，p=0.044）。（3）截至第29天病情进展至需要通气（无创或有创）或死亡患者比例降低（23% vs 28%；OR=0.74，95%CI:0.56-0.99，p=0.039）。（4）截至第29天患者死亡比例降低35%（4.7% vs 7.1%；Kaplan-Meier估计的第29天死亡率差异：-2.6%[95%CI:-5.8%至0.5%）。 该研究中，Olumiant+瑞德西韦治疗组不良事件和严重不良事件的发生率分别为41%和15%，而安慰剂+瑞德西韦治疗组分别为48%和20%。Olumiant+瑞德西韦治疗组感染和静脉血栓栓塞（VTE）发生率分别为6%和4%，而安慰剂+瑞德西韦治疗组分别为10%和3%。Olumiant治疗的患者没有发现新的安全信号。 bamlanivimab EUA基于BLAZE-1研究的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究，研究对象为最近在门诊确诊的轻度至中度COVID-19患者。数据显示，接受bamlanivimab治疗的患者显示出病毒载量降低、症状和住院率降低。该研究中，bamlanivimab和安慰剂的不良事件发生频率和类型相似，多为轻度至中度。 该研究证实：在疾病进程的早期给予bamlanivimab，可帮助患者清除病毒、减少与COVID-19相关的住院治疗。FDA授予这款中和抗体EUA，将为美国抗击COVID-19提供一个重要的治疗选择。
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