《Nature | 肾上腺素促T细胞耗竭,阻断剂抗病毒抗肿瘤》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-09-26
  • 2023年9月20日,美国索尔克研究所Susan M. Kaech 团队在《Nature》发表论文“The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion”,揭示了肾上腺素通过β1型肾上腺素能受体(ADRB1)与 T 细胞耗竭之间的一种新的联系机制。

    该研究证明肾上腺素通过ADRB1促进CD8+T细胞耗竭。阻断ADRB1维持祖细胞样细胞并与免疫检查点抑制剂产生协同作用。以β受体阻断剂针对神经免疫交互作用代表了改善肿瘤T细胞调控的一种新策略。




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    • 2024年2月16日,波士顿儿童医院Florian Winau团队在Science发表题为The lipid globotriaosylceramide promotes germinal center B cell responses and antiviral immunity的文章。该研究证明生发中心(GC)B细胞上Gb3(globotriaosylceramide,三糖基神经酰胺)的丰度对于高亲和力抗体的成熟是必不可少的。 从机制上讲,Gb3与质膜糖蛋白CD19结合,从而促进其易位到B细胞受体(BCR)复合物,这对下游信号传导和亲和力成熟至关重要。此外,研究表明,Gb3介导的IgG2c同种型转换与I型干扰素信号传导密切相关。这一发现强调了Gb3在形成对流感病毒的免疫反应中的重要性,因为已知IgG2c对预防流感至关重要。 此外,Gb3在使B细胞库多样化、促进与亚显性表位反应的B细胞克隆的选择方面发挥着关键作用。这种多样性对于开发能够识别保守抗原决定簇的广泛保护性抗体和交叉保护不同毒株的流感病毒至关重要。该研究还表明,GC B细胞中Gb3水平的升高可增强对流感感染的保护作用。这种保护作用表现为产生与病毒血凝素(hemagglutinin)反应的广泛中和抗体,该血凝素含有保守的抗原决定簇。 最后,研究引入了外源性Gb3作为流感疫苗的有效佐剂。当作为佐剂给药时,Gb3会引发强大的抗体反应,特别是针对血凝素柄区(stalk)的抗体反应。血凝素柄区对交叉保护不同流感毒株至关重要。 这些发现共同强调了Gb3作为一种新型免疫调节剂的潜力,它可以显著增强当前针对流感和潜在的其他病毒感染的疫苗接种策略。
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    • 2024年4月24日,洛桑大学George Coukos、Denarda Dangaj Laniti共同通讯在Nature发表题为PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function的文章,发现TME中的一种常见因子前列腺素E2(PGE2)会损害TIL对IL-2的响应和线粒体功能,从而阻碍其治疗潜力。 这项研究的发现揭示了PGE2和IL-2信号传导之间复杂的相互作用(IL-2是T细胞增殖和细胞毒性功能的关键途径)。通过单细胞RNA测序、代谢谱和功能测定的结合,研究人员证明PGE2破坏了TIL表面IL-2受体复合物的组装,主要特征是下调IL-2Rγc链。这种破坏损害了IL-2信号传导,导致mTOR通路崩溃,而mTOR通路是细胞代谢和增殖的关键调节因子。因此,PGE2暴露诱导了TIL的代谢重组,其特征是线粒体功能受损、氧化应激增加和脂质代谢失调。这些改变最终导致铁死亡,进一步降低了TIL在TME中的存活和扩增。 值得注意的是,该研究表明,PGE2的有害影响在功能失调或衰竭的TIL中尤为明显,由于其代谢状态的改变,TIL更容易被剥夺IL-2。因为肿瘤反应性TIL在反复暴露于肿瘤抗原后往往会获得耗竭表型,所以这一发现对ACT具有重要意义。 为了抵消PGE2的有害影响,研究人员探索了在ACT的TIL扩增过程中阻断PGE2-EP2/EP4信号轴的策略。通过抑制PGE2信号传导或用环氧合酶抑制剂阻断其产生,他们观察到TIL扩增、线粒体适应度和干细胞样特征的维持有显著改善。重要的是,这些干预措施增加了肿瘤反应性TIL的频率,具有更广泛的T细胞受体库,并在与自体肿瘤细胞共培养时增强了细胞因子的产生。体内研究进一步证实了这种方法的治疗潜力,因为与传统扩增的TIL相比,在PGE2阻断下扩增的TIL表现出更好的肿瘤控制和肿瘤内持久性。 总之,这项研究不仅阐明了TME抑制TIL功能的关键机制,而且为开发增强TIL中IL-2感应和扩增IL-2反应的靶向策略提供了合理的基础。通过克服PGE2造成的代谢障碍,这种方法有望提高TIL-ACT和其他依赖于肿瘤活性T细胞扩增和存活的癌症免疫疗法的疗效。