卵巢癌被称为“沉默杀手”，70%的患者在确诊时已发生腹膜转移，5年生存率低于40%。传统化疗对转移灶效果有限，而被誉为抑癌基因的NBL1在转移过程中反而高表达。为破解这一难题，南开大学研究团队开展了一项创新性研究，构建了人源SK-OV-3细胞的小鼠原位移植模型，并通过GeCKO v2CRISPR全基因组敲除文库进行体内筛选，结合临床标本转录组分析，发现NBL1在转移灶中的表达量较原发灶升高3倍以上。
研究发现，NBL1在胰腺癌中是抑癌因子，但在卵巢癌中却展现出“双重人格”——高表达患者的总生存期缩短40%，且与临床分期正相关。通过多组学技术验证，NBL1可同时调控两条关键通路：在细胞层面，通过诱导E-钙黏蛋白丢失和N-钙黏蛋白增加驱动EMT进程；在微环境层面，抑制CD8+T细胞浸润的同时激活Jak/Stat3信号轴。使用Stat3抑制剂Wp1066处理后，NBL1的促转移效应被完全逆转，证实了该通路的枢纽地位。
主要技术方法包括基于NOD-SCID小鼠的体内CRISPR筛选、生物信息学分析、流式细胞术、RNA测序及共表达网络构建等。研究结果显示，NBL1是促转移关键基因，其在转移灶中mRNA水平提升2.1倍，蛋白水平增加3.3倍。NBL1高表达与CD8+T细胞浸润负相关（r=-0.32，P<0.001），并通过“免疫抑制-信号激活”双途径塑造转移前微环境。过表达NBL1使小鼠腹水量增加2.5倍（P<0.001）。 这项发表于《Genes》的研究具有三重突破价值：首次揭示NBL1在卵巢癌中的促转移功能，阐明Jak/Stat3通路的关键作用，创新性发现NBL1通过双途径塑造转移前微环境。研究指出，检测腹水NBL1水平可作为转移预警标志物，现有JAK抑制剂如鲁索替尼或可拓展用于NBL1高表达患者。未来研究将聚焦于开发特异性靶向NBL1-Stat3相互作用的小分子药物，并探索其与免疫治疗的协同效应。这项研究为理解卵巢癌转移的分子机制提供了全新视角，提出的“基因功能上下文依赖性”概念对肿瘤生物学领域具有普遍启示意义。正如作者Yue Qi在结论中强调的：“NBL1像一把双刃剑，在不同肿瘤微环境中展现出截然相反的功能，这种可塑性正是癌症治疗的挑战与机遇所在。”
