《PLoS Pathog:揭示疱疹病毒在休眠状态和活化状态之间切换的分子机制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2019-12-09
  • 近日,一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中,来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种新型机制,其在控制疱疹病毒在休眠阶段和感染的活性期之间切换上扮演着非常关键的角色。疱疹病毒会引发唇疱疹和生殖器疱疹、新生儿的致命性感染、脑炎和角膜失明等。

    对这种病毒进行治疗比较困难,因为其常常隐藏在神经细胞中,其会在几个月或几年之后重新被激活引发患者感染。这项研究中,研究人员发现,疱疹病毒会在潜伏阶段和裂解阶段不断切换,处于裂解阶段时其会出现开始进行复制,这依赖于包裹DNA的染色质的紧密程度。

    研究者Luis M. Schang说道,疱疹病毒引发的所有问题都源于其从潜伏阶段/休眠阶段再度激活了,这就是抗病毒疗法为何无法有效治愈疱疹病毒感染,以及为何目前研究人员并不能开发出有效的靶向性疫苗的原因了,潜伏和再度激活时科学家们从事疱疹病毒研究的重点方向。当疱疹病毒进入到细胞中,细胞就会尝试通过将病毒DNA紧密缠绕在组蛋白上并压缩到染色质中的方式来保护自身免受影响,这就会使得病毒进入休眠状态,但如果细胞不能成功的话,染色质就会松散地将病毒DNA捆绑在一起,从而使得病毒DNA很容易进入到细胞核的基因中,这样其就会利用细胞及其来开启病毒自身基因的表达,从而进入到裂解感染阶段。

    目前很多研究人员都重点关注疱疹病毒基因组上单一基因在感染期间何时以及以何种方式被开启和关闭表达,旨在阐明疱疹病毒在休眠阶段和裂解阶段之间切换的分子机制,研究者发现,染色质的动态变化会能调节整个疱疹病毒基因组的开启模式,而这必须在任何单一基因被表达之前发生,这种新型机制就代表了此前研究人员所忽视的一种在整个病毒染色体水平上调节基因表达的方式。

    基于本文研究结果,后期研究人员还将继续深入研究来阐明病毒和宿主细胞之间的相互作用,从而来确定是否病毒的DNA能被表达,从20世纪60年代开始就已经存在治疗疱疹的抗病毒药物了,但有效的疗法或疫苗至今研究人员并未成功开发出来。研究者Schang说道,休眠和基因表达是主要的问题,因为我们对其知之甚少,这也是疱疹病毒研究的一大黑匣子。

    本文研究发现或能为研究人员指明方向来深入阐明休眠后病毒再度激活的分子机制,疱疹病毒的潜伏能力阻碍了科学家们开发新型疫苗或抗病毒药物的前进步伐,本文研究则能有效帮助研究人员继续前行,开发出有效治疗疱疹病毒感染的新型策略或疗法。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6747525.html;https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008076
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  • 《Cell子刊:揭示细胞蛋白CHD4在让KSHV疱疹病毒保持休眠状态中起着关键作用》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-05-25
    • 卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)与爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus, EBV)同属一个家族,与艾滋病相关的卡斯尔曼病和多种癌症有关,如卡波西肉瘤和原发性渗出淋巴瘤。 在一项新的研究中,来自加州大学戴维斯分校的研究人员发现癌细胞的细胞核中的一种蛋白是保持KSHV休眠和不被人体免疫系统发现的关键因子。相关研究结果发表在2022年5月10日的Cell Reports期刊上,论文标题为“KSHV episome tethering sites on host chromosomes and regulation of latency-lytic switch by CHD4”。 世界各地感染KSHV的人数不尽相同。在美国,不到10%的人感染了KSHV,而在非洲的一些地方,有50%的人感染了KSHV。不是每个感染KSHV的人都会发展成卡波西肉瘤。那些发病的人通常由于HIV感染、器官移植、年老或其他因素而导致免疫系统减弱。 引入抗逆转录病毒药物来控制HIV,大大降低了西方国家与艾滋病相关的卡波西肉瘤的发病率;然而,在撒哈拉以南非洲,这种疾病的预后仍然很差。 是什么让KSHV保持休眠状态? 当这种病毒进入人体细胞时,它在细胞核内引起隐性感染。在这一阶段,这种病毒是抓住细胞的部分染色体,而不是产生病毒的后代。 这项新的研究考察了KSHV的潜伏-裂解转换(latent-lytic switch),这是这种病毒退出休眠状态在宿主细胞中进行复制的过程。这个复制阶段被称为裂解周期,以细胞的解体和病毒的释放结束,从而使得邻近的细胞受到感染。 论文共同通讯作者、加州大学戴维斯分校综合癌症中心皮肤科教授Yoshihiro Izumiya说,“KSHV喜欢尽可能长时间地保持休眠,以避免被身体的免疫系统发现。” 这些作者希望揭示这种潜伏-裂解转换背后的机制以及宿主细胞环境在这一过程中发挥的作用。Izumiya说,“这种病毒在哪里附着在宿主细胞上,它如何设法保持休眠状态,以及是什么触发了它的激活,这些都是非常令人兴奋和需要解决的重要难题。” 找到KSHV保持休眠状态的首选生态系统 这项新的研究确定了KSHV病毒基因组在宿主细胞基因组上的位置。Izumiya和他的团队使用Capture Hi-C和DNA FISH方法对三种自然感染了KSHV的癌细胞系的染色体相互作用进行了剖析和分析。他们找到了这种病毒在宿主染色体内的首选停靠点。它在这三种癌细胞系中的结合模式相似,显示了一种能够吸引并帮助这种病毒保持休眠状态的细胞核生态系统。 这些作者还发现,CHD4(chromodomain helicase DNA binding protein 4)与这种病毒的基因组元件结合。作为宿主细胞染色体中的一种蛋白,CHD4抑制了负责这种病毒复制的基因的工作。这项新的研究显示,CHD4是KSHV潜伏-裂解转换的一个关键调节因子。 论文共同第一作者、Izumiya实验室博士后研究员Ashish Kumar说,“这种病毒基因组附着在宿主染色体上的位置不是随机的。如果没有富集的CHD4蛋白,这种毒开始复制,启动细胞破坏模式。为了让这种病毒在许多其他宿主蛋白中选择CHD4,CHD4必须在宿主细胞中发挥独特而重要的作用。” 进化塑造了战略性的病毒蛋白与宿主的结合 对病毒的研究可以帮助确定对细胞稳态至关重要的细胞蛋白。在数百万年中,这种病毒的基因组编码或组装少量非常有效的蛋白。这些蛋白战略性地与宿主细胞蛋白结合,以保持病毒染色质的休眠状态,并影响宿主细胞的肿瘤抑制功能。 Izumiya说,“我们以病毒学为切入点,从总体上阐明了CHD4在基因调节中的功能。在病毒-宿主共同进化过程中,KSHV巧妙地学会了劫持可以帮助保持负责病毒复制的基因处于休眠状态的宿主蛋白。” 这些作者发现了一种影响CHD4功能的病毒蛋白。他们指出,有可能以病毒蛋白序列为起点,构建调节CHD4功能的抑制剂。由于CHD4在许多不同类型的癌症中对癌细胞的生长至关重要,他们希望他们的研究将通过利用这种病毒-宿主的相互作用为癌症治疗的开发提供参考。 参考资料: 1. Ashish Kumar et al. KSHV episome tethering sites on host chromosomes and regulation of latency-lytic switch by CHD4. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.110788. 2. Discovery of cell protein that keeps Kaposi's sarcoma herpesvirus dormant https://medicalxpress.com/news/2022-05-discovery-cell-protein-kaposi-sarcoma.html
  • 《Nature:揭示人类疱疹病毒通过抑制宿主细胞microRNA产生而重新激活机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-05-24
    • 迄今为止,人类已知有八种不同的疱疹病毒。它们在急性感染后都会永久地在体内定居。在某些情况下,它们会从这个休眠阶段苏醒过来,增殖并攻击其他细胞。这种重新激活往往与瘙痒性唇疱疹或带状疱疹等症状有关。 在进化过程中,大多数疱疹病毒学会了利用小RNA分子,也就是所谓的microRNA,对宿主细胞重编程,使之有利于自己。在一项新的研究中,德国维尔茨堡大学的Bhupesh Prusty和Lars Dölken领导的一个研究团队能够首次证实一种疱疹病毒microRNA作为主调节因子诱导这种病毒的重新激活。他们提出了人类疱疹病毒6(human herpesvirus 6, HHV-6)引发自身重新激活的一种以前未知的细胞机制。相关研究结果发表在2022年5月19日的Nature期刊上,论文标题为“Selective inhibition of miRNA processing by a herpesvirus-encoded miRNA”。 疱疹病毒重新激活后的问题 90%以上的人都感染了HHV-6而没有注意到。该病毒可能只有在反复苏醒时才会引起问题。HHV-6重新激活据猜测会损害心脏功能,引起移植器官的排斥反应,并引发多发性硬化症或慢性疲劳综合症等疾病。此外,近期的研究已提示着这种疱疹病毒可能参与了精神分裂症、双相情感障碍和其他神经系统疾病的产生。 Dölken说,“疱疹病毒如何从休眠状态重新激活是疱疹病毒研究的核心问题。如果我们了解这一点,我们就知道如何进行治疗性干预。”一个此前不为人知的关键是一种名为miR-aU14的病毒microRNA。它是启动HHV-6重新激活的枢纽开关。 这种病毒microRNA在宿主细胞中的作用 调节性miR-aU14来自这种病毒本身。一旦它表达,它就会干扰人类microRNA代谢。在这样做的过程中,它选择性地干扰了miR-30家族的几种microRNA的成熟。结果就是这些重要的细胞microRNA不再产生。这反过来影响了一种细胞信号途径,即所谓的miR-30/p53/Drp1轴。通过这一途径,病毒miR-aU14诱导线粒体断裂。这种细胞器不仅对能量产生具有核心重要性,也对防御病毒的信号传输具有核心重要性。 因此,病毒miR-aU14干扰了I型干扰素---细胞向免疫系统发出病毒存在的信号的信使物质---的产生。由于干扰素的缺失,疱疹病毒HHV-6能够不受干扰地从休眠状态切换到活跃状态。有趣的是,这些作者还能够发现这种病毒microRNA不仅对这种病毒的复制至关重要,而且还直接触发了这种病毒从休眠状态重新激活。 这些作者如今想要了解这种病毒microRNA启动这种病毒重新激活的确切机制。此外,有初步迹象表明,其他疱疹病毒也可以通过同样的机制重新激活。这可能揭示了防止这些疱疹病毒重新激活的治疗方案。另一个目标是详细了解线粒体断裂的分子后果。 这项新的研究首次证实一种microRNA可以直接调节其他microRNA的成熟过程。这也开启了新的治疗可能性。人工小RNA可以被设计为专门关闭microRNA家族的个别成员。这类微妙的干预措施直到现在才成为可能。 参考资料: 1. Thomas Hennig et al. Selective inhibition of miRNA processing by a herpesvirus-encoded miRNA. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04667-4. 2. How herpesviruses awaken https://medicalxpress.com/news/2022-05-herpesviruses-awaken.html