卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）与爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）同属一个家族，与艾滋病相关的卡斯尔曼病和多种癌症有关，如卡波西肉瘤和原发性渗出淋巴瘤。
在一项新的研究中，来自加州大学戴维斯分校的研究人员发现癌细胞的细胞核中的一种蛋白是保持KSHV休眠和不被人体免疫系统发现的关键因子。相关研究结果发表在2022年5月10日的Cell Reports期刊上，论文标题为“KSHV episome tethering sites on host chromosomes and regulation of latency-lytic switch by CHD4”。
世界各地感染KSHV的人数不尽相同。在美国，不到10%的人感染了KSHV，而在非洲的一些地方，有50%的人感染了KSHV。不是每个感染KSHV的人都会发展成卡波西肉瘤。那些发病的人通常由于HIV感染、器官移植、年老或其他因素而导致免疫系统减弱。
引入抗逆转录病毒药物来控制HIV，大大降低了西方国家与艾滋病相关的卡波西肉瘤的发病率；然而，在撒哈拉以南非洲，这种疾病的预后仍然很差。
是什么让KSHV保持休眠状态？
当这种病毒进入人体细胞时，它在细胞核内引起隐性感染。在这一阶段，这种病毒是抓住细胞的部分染色体，而不是产生病毒的后代。
这项新的研究考察了KSHV的潜伏-裂解转换（latent-lytic switch），这是这种病毒退出休眠状态在宿主细胞中进行复制的过程。这个复制阶段被称为裂解周期，以细胞的解体和病毒的释放结束，从而使得邻近的细胞受到感染。
论文共同通讯作者、加州大学戴维斯分校综合癌症中心皮肤科教授Yoshihiro Izumiya说，“KSHV喜欢尽可能长时间地保持休眠，以避免被身体的免疫系统发现。”
这些作者希望揭示这种潜伏-裂解转换背后的机制以及宿主细胞环境在这一过程中发挥的作用。Izumiya说，“这种病毒在哪里附着在宿主细胞上，它如何设法保持休眠状态，以及是什么触发了它的激活，这些都是非常令人兴奋和需要解决的重要难题。”
找到KSHV保持休眠状态的首选生态系统
这项新的研究确定了KSHV病毒基因组在宿主细胞基因组上的位置。Izumiya和他的团队使用Capture Hi-C和DNA FISH方法对三种自然感染了KSHV的癌细胞系的染色体相互作用进行了剖析和分析。他们找到了这种病毒在宿主染色体内的首选停靠点。它在这三种癌细胞系中的结合模式相似，显示了一种能够吸引并帮助这种病毒保持休眠状态的细胞核生态系统。
这些作者还发现，CHD4（chromodomain helicase DNA binding protein 4）与这种病毒的基因组元件结合。作为宿主细胞染色体中的一种蛋白，CHD4抑制了负责这种病毒复制的基因的工作。这项新的研究显示，CHD4是KSHV潜伏-裂解转换的一个关键调节因子。
论文共同第一作者、Izumiya实验室博士后研究员Ashish Kumar说，“这种病毒基因组附着在宿主染色体上的位置不是随机的。如果没有富集的CHD4蛋白，这种毒开始复制，启动细胞破坏模式。为了让这种病毒在许多其他宿主蛋白中选择CHD4，CHD4必须在宿主细胞中发挥独特而重要的作用。”
进化塑造了战略性的病毒蛋白与宿主的结合
对病毒的研究可以帮助确定对细胞稳态至关重要的细胞蛋白。在数百万年中，这种病毒的基因组编码或组装少量非常有效的蛋白。这些蛋白战略性地与宿主细胞蛋白结合，以保持病毒染色质的休眠状态，并影响宿主细胞的肿瘤抑制功能。
Izumiya说，“我们以病毒学为切入点，从总体上阐明了CHD4在基因调节中的功能。在病毒-宿主共同进化过程中，KSHV巧妙地学会了劫持可以帮助保持负责病毒复制的基因处于休眠状态的宿主蛋白。”
这些作者发现了一种影响CHD4功能的病毒蛋白。他们指出，有可能以病毒蛋白序列为起点，构建调节CHD4功能的抑制剂。由于CHD4在许多不同类型的癌症中对癌细胞的生长至关重要，他们希望他们的研究将通过利用这种病毒-宿主的相互作用为癌症治疗的开发提供参考。
参考资料：
1. Ashish Kumar et al. KSHV episome tethering sites on host chromosomes and regulation of latency-lytic switch by CHD4. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.110788.
2. Discovery of cell protein that keeps Kaposi's sarcoma herpesvirus dormant
https://medicalxpress.com/news/2022-05-discovery-cell-protein-kaposi-sarcoma.html
