2024年2月29日，美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）单梁教授课题组在Cell上发表了题为The CARD8 inflammasome dictates HIV/SIV pathogenesis and disease progression的文章，揭示了CARD8炎症小体在HIV感染中的关键作用。
HIV蛋白酶通过切割CARD8蛋白的N端而释放具有功能活性C端的UPA-CARD domain，从而激活caspase 1和细胞焦亡。该研究探索了不同灵长类动物的CARD8炎症小体功能。通过基因组序列分析，他们发现CARD8存在于绝大多数脊椎动物中，并且功能区UPA-CARD domain的蛋白质序列高度保守。令人惊讶的是，非洲灵长类动物CARD8的CARD domain含有功能缺失突变，并且不同种类的非洲猴CARD8携带的突变各不相同。比如非洲乌白眉猴CARD8的CARD domain含移码突变，而非洲绿猴的CARD domain几乎完全丢失。
当来源于致病性宿主的CD4+ T淋巴细胞暴露于HIV/SIV时，病毒颗粒中的蛋白水解酶可被迅速导入胞内，导致CARD8炎症小体活化和细胞焦亡。整个过程只需不超过六个小时，而且细胞并不需要被病毒感染，这也解释了为什么临床上观察到死亡的CD4+ T淋巴细胞中不含有病毒的核酸或蛋白。不同于致病性宿主， 当来源于天然宿主的CD4 T淋巴细胞暴露于SIV病毒颗粒中时，CARD8炎症小体的功能缺失避免了细胞焦亡的发生。
为了寻找体内证据， 作者们把CARD8基因敲除的人类造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，建立了CARD8缺失的人源化免疫系统。和对照组相比，CARD8缺失的人源化小鼠在感染后具有更高的HIV滴度，然而CD4+ T淋巴细胞的丢失显著减慢，CARD8缺失小鼠各个器官里的CD4+ T淋巴细胞数量都显著高于对照组，进一步证实了CARD8炎症小体是造成HIV感染患者体内CD4+ T淋巴细胞丢失的主要原因。
可以说，人类的免疫应答加速且加深了HIV的致病性，而SIV的天然宿主经过长期进化，筛选得到了对SIV产生免疫耐受的基因突变。这项研究不仅给40多年来围绕着艾滋病发病机理的谜团提供了最有力的解释，也为如何更好的保护或恢复患者体内的CD4+ T淋巴细胞提供了方向。虽然针对HIV的鸡尾酒疗法已经被证明可以高效阻断病毒复制，但是相当一部分患者的CD4+ T淋巴细胞在治疗后仍然无法恢复到正常水平。在鸡尾酒疗法的基础上辅以拮抗CARD8功能的药物可能会是一种有助于免疫系统功能重建的新型策略。
