肥胖和糖尿病是非常常见的代谢性疾病，并且都存在肝癌高发风险，原因不明。有文献报道，腺相关病毒（AAV）在人群中感染率高达30-80%，并且被广泛应用于基因治疗。
AAV被认为是最安全的基因治疗载体，得到了广泛的研究和应用，但其安全性问题仍存在一定争议。有研究显示，AAV也可能会将携带的治疗性基因片段整合到宿主基因组中，从而具有潜在致癌性。此外，多项AAV基因治疗临床试验出现了患者死亡事件。这都提示了我们，需要特别关注AAV的潜在风险。
2023年6月5日，中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究组在 EMBO Molecular Medicine 期刊发表了题为：AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway 的研究论文。
该研究发现腺相关病毒（AAV）能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，口服泼尼松龙（Prednisone）或靶向Pebp1信号通路可以有效缓解AAV导致肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤及肝脏程序性坏死。
该研究工作对于预防肥胖的糖尿病人的肝癌发生，以及对于评估AAV基因治疗的安全性都有非常重要的指导意义。
为了探究AAV感染是否会导致肥胖或糖尿病小鼠肝损伤并进而诱发肝癌，研究团队首先对遗传性肥胖的糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）尾静脉注射AAV，发现AAV的注射可导致db/db小鼠肝损伤、肝脏程序性坏死及肝癌发生。通过构建链脲霉素诱导的正常体重高血糖小鼠，高脂饮食诱导的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，进一步验证了AAV注射仅会导致肥胖的高血糖小鼠的肝脏程序性坏死和肝癌发生，但在正常体重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中没有相应的作用。
为了寻找可能的预防或治疗方案，筛选研究发现喂食泼尼松龙能够有效缓解AAV注射导致的肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤和肝脏程序性坏死。
通过转录组学分析和动物实验验证，发现在肥胖的糖尿病小鼠肝脏中高表达的基因Pebp1介导了AAV注射导致的糖尿病和肥胖小鼠肝损伤及肝脏程序性坏死，进一步发现其下游的Tbk1也介导了该过程。在细胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信号通路能够缓解炎症和程序性坏死。
综上所述，该研究表明AAV感染能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝损伤、肝脏程序性坏死和肝癌，而泼尼松龙治疗或靶向Pebp1信号通路都能缓解炎症和程序性坏死。
重组腺相关病毒(rAAV)注射导致肥胖的高血糖小鼠肝脏程序性坏死和肝癌发生。腺相关病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，但正常小鼠、体重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠没有相应的现象。泼尼松龙（Prednisone）治疗或抑制Pebp1-Tbk1信号通路可有效抑制腺相关病毒的作用。
这些研究结果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌发生的关键危险因素，肥胖的糖尿病人如果能进行AAV感染检测并进行适当干预，将有望大大降低这些人群的肝癌发生风险。同时该研究也提示，肥胖的糖尿病人如果进行AAV基因治疗，必须采取适当的配套治疗措施以避免病人出现比较严重的肝功能损伤、坏死甚至肝癌。
中国科学院上海营养与健康研究所博士生程雅兰、博士生张振通为论文共同第一作者，翟琦巍研究员为论文通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院前沿科学重点研究项目、上海领军人才项目、中国博士后科学基金和上海市超级博士后激励计划等资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。
