《Sci Adv:关键基因或能帮助科学家开发治疗癌症等疾病的新型疗法》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-05-18
  • 近日,一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中,来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究首次描述了人类机体中名为EAK-7(mEAK-7)的基因的作用机制。

    文章中,研究者发现,mEAK-7基因能够调节一种特殊的代谢途径,而该途径能够调节细胞生长和人类机体的发育,这些过程的破坏是诱发癌症、神经性障碍等其它疾病的原因之一,本文研究中,研究人员希望能够通过减缓或阻断mEAK-7基因的分子过程来帮助开发新型疗法,从而控制引发疾病的细胞生长和扩散过程。

    2013年研究人员开始对线虫机体中的EAK-7基因进行研究,通过阐明该基因对于线虫的重要性,研究人员就想理解是否该基因在人类机体生物学中是否扮演着关键角色,同时他们还想阐明为何某些特定的人类细胞会转变成为干细胞。研究者Joe Nguyen表示,我们无意中发现,线虫体内的EAK-7基因或许与人类体内相同的基因之间存在一定关联。当研究者鉴别出人类细胞中的mEAK-7基因后,他们对多种类型的细胞进行了筛选,希望能更好地理解该基因的工作机制,这些细胞包括胚胎干细胞和成纤维细胞(成纤维细胞能够形成结缔组织并且帮助促进伤口愈合)。

    研究者表示,我们并未在任何样本中发现mEAK-7的存在,但当我们对多种癌细胞中的mEAK-7进行检测时发现,mEAK-7基因的水平非常高;随后研究人员对人类细胞进行了一系列实验来观察mEAK-7如何对细胞的mTOR信号产生反应,该信号能够调节人类细胞的代谢、生长、复制和生存等过程。据研究者介绍,mEAK-7基因实际上能够激活其它的生物过程,即旁路途径,该途径并不像mTOR一样在分子水平上容易被理解。

    Krebsbach说道,随着mEAK-7基因激活旁路途径被发现,我们还发现,细胞的代谢、分裂和迁移或许都依赖于细胞的类型,如果我们能够找到一种方法来控制诱发疾病的细胞的复制和迁移,那么我们就有机会开发出治疗疾病的新型疗法。随后研究人员通过抑制人类细胞中的mEAK-7基因,来检测该基因在细胞增殖和迁移过程中的重要性,当促进该基因突变或从细胞中移除该基因后,相关的信号过程就会明显下降,此外研究者还检测了是否mEAK-7基因在细胞中会过度表达,结果发现,随着其过度表达,细胞的增殖也会明显加快。

    最后研究者Jin Koo Kim表示,本文中我们发现,mEAK-7基因对于细胞中mTOR信号非常重要,同时也是细胞增殖和迁移所必需的,通过靶向作用mEAK-7基因,我们就能够通过旁路途径来拦截mTOR信号,从而实现有效控制疾病进展的目的。

  • 原文来源:http://advances.sciencemag.org/content/4/5/eaao5838
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    • 编译者:hujm
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    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544