《5-HT2B受体活化增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2016-01-11
  • 5-HT2B受体已知在怀孕期间会调节胰岛β细胞的增殖。然而血清素在胰岛素中的调控作用仍然受到争议。本研究的目的是探讨5-HT2B受体在调节人类和小鼠胰岛素分泌中所扮演的角色。免疫组织化学表明,5-HT2B在人类和小鼠的胰岛β细胞中表达。激活的5-HT 2B受体在人类和小鼠胰岛以及在INS-1细胞中会增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。在INS-1细胞中,活化的5-HT2B导致GSIS降低了30%。与对照组相比, 5-HT2B受体的激活产生的强大的定期的和持续的钙离子振荡,且增加两个活跃期峰值距离(周期)和时间。增强胰岛素分泌和Ca2 +流的变化正好与INS-1细胞的耗氧量增加相一致。结果表明,5-HT 2B受体激活在β细胞通过触发细胞内Ca2 +流增强线粒体代谢下游的变化。血清素和5-HT2B受体刺激胰岛素释放。

相关报告
  • 《55P0251,一种能够增强啮齿类动物葡萄糖刺激的胰岛素分泌并抑制高血糖症的新型化合物的临床前表征》

    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2017-03-09
    • 目的: 55P0251是一种由中草药中发现的分子骨架发展而来的新型化合物,它能够降低小鼠血糖浓度。本文主要报告55P0251的基本药理特性及揭露其作用模式初始进展。 材料和方法: 研究55P0251在多种物种中的药代动力学性能。首先阐明在啮齿类动物中的降血糖机制,包括许多测量葡萄糖耐受量、独立胰岛细胞胰岛素的分泌的实验方案,并与现有药物的作用相比。 结果: 单次口服55P0251改善小鼠中葡萄糖耐受量的ED50为1.5至2mg/kg(曲线下面积减少量:1mg/kg,-18%;5mg/kg,-30%;27 mg/kg,-47%)。药代动力学研究显示,55P0251在大鼠血液中的半衰期约为3小时,生物利用度约为58%。55P0251能够增强葡萄糖对分离的胰岛细胞的刺激,增加胰岛素的释放,并通过增加大鼠胰岛素分泌(胰岛素曲线下面积增加:+184%)改善葡萄糖耐受量。不同于磺酰脲类药物和格列奈类药物,55P0251在正常生理条件下,几乎不会增加胰岛素的释放,并且不会诱发低血糖,但是它增加了葡萄糖和其它促胰岛素刺激物(KCl,胰高血糖素样肽-1)的分泌。通过与现有的抗糖尿病药物的对比以及与分子靶标(KATP通道,二肽基肽酶-4,胰高血糖素样肽-1受体)相互作用的检测,排除了与目前市售药物相同的作用机制。 结论: 55P0251是一种新型分子,能够通过增加葡萄糖刺激的胰岛素释放有效地抑制啮齿动物高血糖症。
  • 《FoxM1的活化可激活雄性小鼠老龄的β细胞的复制能力并增强其胰岛素分泌能力》

    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2015-11-06
    • 2型糖尿病的发病率随着年龄的增加而增加,β细胞的复制能力逐渐下降。各种情况下β细胞的复制都需要转录因子FoxM1,此转录因子的表达也随着年龄的增长而下降。假设提高转录因子的FoxM1则可使β细胞增殖能力得到一定的恢复。在12月龄的雄性小鼠上诱导足够量活化的FoxM1,期望其可激活β细胞的复制能力。令人意想不到的是,2月龄的小鼠,用足够量的FoxM1诱导之后,其β细胞的总量不变,但是葡萄糖稳态得到改善。FoxM1活化增强了葡萄糖诱导的钙离子内流,从而加强β细胞的功能。本实验室曾经证实过,若是FoxM1表达量有缺陷,则小鼠会显示出葡萄糖不耐受和β细胞减少。本研究表明,激活FOXM1增加β细胞复制同时促进胰岛素分泌,改善糖代谢。FOXM1成为糖尿病有吸引力的治疗靶点。