《PARP抑制剂在卵巢癌治疗中耐药机制的研究进展》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2019-11-01
  • 晚期卵巢癌的标准治疗方法是外科手术处理,然后进行细胞毒化疗。但是,它具有高复发风险和不良预后。多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂选择性地靶向无法修复的肿瘤细胞中的DNA双链断裂(DSB),并引发BRCA1 / 2突变癌症的合成致死。 PARP抑制剂在临床上用于治疗复发性卵巢癌,并且在具有同源重组修复(HRR)途径缺陷的卵巢癌患者中显示出显着的疗效。对于没有HR缺陷的患者,PARP抑制剂也具有明显的临床益处。随着PARP抑制剂临床应用的日益广泛,其获得耐药性的可能性很高。因此,需要采用临床管理策略来控制PARP抑制剂的耐药性发生。这项研究旨在总结PARP抑制剂的适应症和毒性,作用机理,耐药性的靶向治疗以及管理耐药性疾病的潜在方法。我们使用术语“卵巢癌”和每种PARP抑制剂的名称作为医学主题词(MeSH)的关键字,来搜索Pubmed上发表的文章,同时使用这些关键字在“ clinicaltrials.gov”、“ google.com/patents”与 “uspto.gov.”中进行检索。FDA已批准olaparib,niraparib和rucaparib用于治疗复发性上皮性卵巢癌(EOC)。 Talazoparib和veliparib目前处于早期试验中,并显示出积极的临床结果。目前对PARP抑制剂产生抗药性的机制及其克服策略仍不清楚。通过了解对PARP抑制剂的抗药性机制及其与铂制剂耐药性的关系,可能有助于抗耐药性疗法的发展以及优化卵巢癌未来临床治疗中的药物应用的顺序。

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    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:佟琦
    • 发布时间:2014-12-24
    • Bcl-2蛋白家族作为细胞凋亡的主要调节者发挥作用。骨髓细胞白血病蛋白Mcl-1是Bcl-2蛋白家族成员,具有促进细胞存活的作用。在多种类型的肿瘤中,Mcl-1均出现过表达情况。Mcl-1的过表达是产生化疗抗性的原因。因此,Mcl-1是一个潜在的癌症治疗靶点。该篇综述旨在阐述小分子Mcl-1抑制剂在癌症治疗中的研究进展。
  • 《酶PRMT5被发现驱动卵巢癌的化疗耐药性》

    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2025-06-17
    • 西北大学的研究团队在探索卵巢癌化疗抵抗机制方面取得了重要进展。他们发现一种名为PRMT5的酶是导致晚期卵巢癌化疗抵抗的关键因素,这一成果发表于《临床研究杂志》上。 卵巢癌是美国女性癌症死亡的主要原因之一。尽管近年来治疗方法有所改进,但许多患者仍会经历癌症复发并发展出对化疗的抵抗性。根据Mazhar Adli博士及其团队的研究,PRMT5酶在化疗耐药的卵巢癌中高度表达,并与不良预后相关。Adli指出:“化疗抵抗是治疗这类癌症时医生面临的最大挑战。” 先前的研究表明,PRMT5在调节基因表达中起重要作用,并且在化疗耐药的卵巢癌细胞中大量存在。在这项新研究中,通过使用细胞内免疫染色和CRISPR筛选技术,研究人员深入探讨了PRMT5的作用机制。他们发现,蛋白质KEAP1是调控PRMT5的关键因子。在正常条件下,KEAP1结合PRMT5并启动其降解,维持蛋白水平的平衡。然而,在化疗抵抗的肿瘤中,这种调控机制被破坏,导致PRMT5水平升高。 进一步实验揭示,PRMT5影响应激反应基因的活性,创造了一个有利于药物抵抗的细胞环境。当研究人员将PRMT5抑制剂与化疗药物联合使用时,结果显示该组合疗法显著增加了癌细胞的死亡率,并减少了患有卵巢癌的小鼠体内肿瘤的增长。 研究表明,KEAP1是这些细胞应激反应的重要调控因子。在压力条件下(如化疗引起的),细胞会抑制KEAP1路径,这会导致PRMT5上调,从而促进化疗抵抗。因此,针对PRMT5的联合治疗成为卵巢癌潜在的有效疗法选项。 下一步计划是启动临床试验,以验证这种联合疗法的效果。“我们已经证明这是一个真正的可治疗靶点,而且我们有几个有效的抑制剂。我们需要将这些抑制剂与现有的化疗相结合,使其在临床上更加有效。”Adli强调说。当前,单独测试这些抑制剂的临床试验正在进行中,但研究团队认为,仅靠单一抑制剂可能不如与化疗联用那样有效。这项研究为卵巢癌治疗开辟了新的方向,并为未来克服化疗抵抗提供了希望。