《PARP抑制剂在卵巢癌治疗中耐药机制的研究进展》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2019-11-01
  • 晚期卵巢癌的标准治疗方法是外科手术处理,然后进行细胞毒化疗。但是,它具有高复发风险和不良预后。多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂选择性地靶向无法修复的肿瘤细胞中的DNA双链断裂(DSB),并引发BRCA1 / 2突变癌症的合成致死。 PARP抑制剂在临床上用于治疗复发性卵巢癌,并且在具有同源重组修复(HRR)途径缺陷的卵巢癌患者中显示出显着的疗效。对于没有HR缺陷的患者,PARP抑制剂也具有明显的临床益处。随着PARP抑制剂临床应用的日益广泛,其获得耐药性的可能性很高。因此,需要采用临床管理策略来控制PARP抑制剂的耐药性发生。这项研究旨在总结PARP抑制剂的适应症和毒性,作用机理,耐药性的靶向治疗以及管理耐药性疾病的潜在方法。我们使用术语“卵巢癌”和每种PARP抑制剂的名称作为医学主题词(MeSH)的关键字,来搜索Pubmed上发表的文章,同时使用这些关键字在“ clinicaltrials.gov”、“ google.com/patents”与 “uspto.gov.”中进行检索。FDA已批准olaparib,niraparib和rucaparib用于治疗复发性上皮性卵巢癌(EOC)。 Talazoparib和veliparib目前处于早期试验中,并显示出积极的临床结果。目前对PARP抑制剂产生抗药性的机制及其克服策略仍不清楚。通过了解对PARP抑制剂的抗药性机制及其与铂制剂耐药性的关系,可能有助于抗耐药性疗法的发展以及优化卵巢癌未来临床治疗中的药物应用的顺序。

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    • 编译者:佟琦
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    • Bcl-2蛋白家族作为细胞凋亡的主要调节者发挥作用。骨髓细胞白血病蛋白Mcl-1是Bcl-2蛋白家族成员,具有促进细胞存活的作用。在多种类型的肿瘤中,Mcl-1均出现过表达情况。Mcl-1的过表达是产生化疗抗性的原因。因此,Mcl-1是一个潜在的癌症治疗靶点。该篇综述旨在阐述小分子Mcl-1抑制剂在癌症治疗中的研究进展。
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-03-28
    • 2024年3月20日,日内瓦大学等机构的研究人员在Nature在线发表题为Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors的文章。该研究阐明了PARP抑制剂的作用机制,尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现,抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性,通过阻断其中一种,对癌细胞的毒性作用就能得到维持,同时还能不影响健康细胞的功能,研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。 尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA,但由于高效修复系统的存在,我们的细胞中的基因组尤为稳定,在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2(BReast CAncer 1 和2的简写),其会参与到DNA双螺旋的断裂中,这些基因中突变的存在(大约每1000名女性中就会有2名)会导致受损的DNA无法被修复,从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险,对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了,PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构,随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链,并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。 基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上,这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明,这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性,因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复,因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主,比如造血干细胞(红细胞和白细胞的来源),其能作为附带的受害者,也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞(癌变或非癌变)背后的分子机制。 这项研究中,研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制,他们利用两种类型的PARP抑制剂,其同样能阻断PAPR的酶活性(即作为警报信号的糖链的合成),但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上,随后研究者观察到,这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞,但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。 PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合(捕获),从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现,但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的,因此,正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现,对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞,而当PAPR与DNA强烈结合时,这种捕获也会杀死正常细胞,而这或许是由这些药物的毒性引起的。 相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂,从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上,本文研究结果表明,抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。