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《肝脏免疫成果：CD8 T细胞的命运由环境决定？》

  • 来源专题：病毒性肝炎防治
  • 编译者： 肖宇锋
  • 发布时间：2015-07-07

  • 肝脏具有很强的耐受性。这种独特的属性与乙肝或丙肝病毒的持续感染有关。为了发展提高包括肝炎在内的慢性肝脏疾病的免疫介导治疗，搞清楚肝内免疫调节机制非常重要。这篇综述的重点是指向外来抗原的CD8 T细胞免疫，并探讨肝脏环境中CD8 T细胞应答免疫成果。如何挽救肝脏中反应迟钝的CD8 T细胞也在此进行了讨论。

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相关报告

  • 《Nature | 乙肝感染时肝脏抑制CD8+T细胞免疫的机制》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-12
    • 2024年7月10日，慕尼黑工业大学Percy A. Knolle通讯在Nature发表题为A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection的文章。 近年来，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是一个重要的全球健康问题，影响着全球3亿多人。尽管有有效的疫苗，慢性乙型肝炎病毒感染的发展往往会导致肝损伤，在某些情况下，还会导致癌症。全面了解免疫系统控制HBV感染失败的机制对于开发新的治疗策略至关重要。该研究揭示了肝脏微环境在慢性HBV感染期间调节病毒特异性CD8 T细胞功能的新机制。这项研究强调了肝脏免疫变阻器（immune rheostat）的作用，作为一种调节开关，抑制CD8 T细胞的激活和效应功能。这种变阻器功能通过腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）轴运行，在HBV感染的肝细胞存在时增强。 这项研究从检测持续性HBV感染过程中CD8 T细胞的行为开始。作者观察到这些细胞在肝脏中积累，并表现出cAMP反应元件调节子（CREM）转录活性增强的特征性标志，与T细胞耗竭的典型标志不同。这一发现表明，CREM在慢性HBV感染期间CD8 T细胞的功能损害中起着关键作用。对CREM在持续性HBV感染小鼠模型中的作用的进一步研究表明，表达CREM的CXCR6+CD8 T细胞功能失调，并失去消除HBV感染的肝细胞的能力。这种功能丧失与CREM表达和转录活性增加有关，在慢性HBV感染患者中也有观察到。该研究表明，CREM活性是T细胞功能障碍的结果，而不是原因，因为敲除抑制性CREM/ICER亚型无法拯救T细胞免疫。 然后，研究人员深入研究了肝脏免疫变阻器功能的工作机制。他们发现，在肝细胞上识别其抗原的CD8 T细胞与肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）建立密切接触，增强了T细胞中腺苷酸环化酶的活性，导致cAMP–PKA信号传导增加，从而损害T细胞受体（TCR）信号通路中关键信号激酶的磷酸化，使细胞难以响应激活。这项研究的发现对开发新的慢性HBV感染治疗方法具有重要意义。论文解析了肝脏微环境如何抑制HBV特异性CD8 T细胞的激活和效应功能，为治疗干预提供了潜在的靶点。 总之，这项研究为免疫系统与慢性HBV感染之间复杂的相互作用提供了一个新的视角。作者强调了在设计未来免疫治疗策略时考虑肝脏微环境的重要性，并为研究慢性HBV感染的发病机制开辟了新的途径。
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  • 《Nature丨反式异丙酸重编程CD8(+) T细胞和抗肿瘤免疫》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-24
    • 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/XmX8QQHt59TOVXFYvTn93g 2023年11月22日，芝加哥大学的陈靖团队联合芝加哥大学的何川团队，圣裘德儿童研究医院的迟洪波团队，在Nature发表了题为Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity的长篇研究论文。 不同于以往着手于食物对人类健康影响的研究，该研究首次总结出大约700种食物来源且可于血液中稳定循环的化合物，并构建了一个包含255种食物来源生物活性分子的 “血液营养化合物库“，用于直接解析这些营养物的重要功能。 该团队利用“血液营养化合物库“筛选出源于反刍动物奶制品和肉制品的一种脂肪酸——反式十八碳烯酸（Trans- Vaccine Acid，TVA），发现其可选择性的促进CD8+ T细胞的功能，增强包括抗肿瘤免疫在内的抗病免疫力。TVA不由人体内源产生，且在小鼠和人体中只有少部分（12%～19%）会被代谢成瘤胃酸。在机制研究中，该团队发现TVA能够抑制细胞表面G蛋白偶联受体GPR43，对抗GPR43激动剂短链脂肪酸的功能，从而激活cAMP-PKA-CREB通路来促进CD8+ T细胞功能。 该研究还发现TVA增强了基于T细胞抗癌疗法的效力，包括免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors）和双特异性T细胞结合抗体（bi-specific T cell engaging antibody），并提高了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的扩增效率。同时也发现对CAR T细胞疗法反应更好的淋巴瘤患者血清中TVA水平更高。这项研究结果揭示了饮食来源的TVA代表了一种宿主外来源物对体内CD8+ T细胞进行重编程的机制，并指明 TVA具有用于肿瘤治疗的转化潜力。
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