2024年7月10日，慕尼黑工业大学Percy A. Knolle通讯在Nature发表题为A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection的文章。
近年来，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是一个重要的全球健康问题，影响着全球3亿多人。尽管有有效的疫苗，慢性乙型肝炎病毒感染的发展往往会导致肝损伤，在某些情况下，还会导致癌症。全面了解免疫系统控制HBV感染失败的机制对于开发新的治疗策略至关重要。该研究揭示了肝脏微环境在慢性HBV感染期间调节病毒特异性CD8 T细胞功能的新机制。这项研究强调了肝脏免疫变阻器（immune rheostat）的作用，作为一种调节开关，抑制CD8 T细胞的激活和效应功能。这种变阻器功能通过腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）轴运行，在HBV感染的肝细胞存在时增强。
这项研究从检测持续性HBV感染过程中CD8 T细胞的行为开始。作者观察到这些细胞在肝脏中积累，并表现出cAMP反应元件调节子（CREM）转录活性增强的特征性标志，与T细胞耗竭的典型标志不同。这一发现表明，CREM在慢性HBV感染期间CD8 T细胞的功能损害中起着关键作用。对CREM在持续性HBV感染小鼠模型中的作用的进一步研究表明，表达CREM的CXCR6+CD8 T细胞功能失调，并失去消除HBV感染的肝细胞的能力。这种功能丧失与CREM表达和转录活性增加有关，在慢性HBV感染患者中也有观察到。该研究表明，CREM活性是T细胞功能障碍的结果，而不是原因，因为敲除抑制性CREM/ICER亚型无法拯救T细胞免疫。
然后，研究人员深入研究了肝脏免疫变阻器功能的工作机制。他们发现，在肝细胞上识别其抗原的CD8 T细胞与肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）建立密切接触，增强了T细胞中腺苷酸环化酶的活性，导致cAMP–PKA信号传导增加，从而损害T细胞受体（TCR）信号通路中关键信号激酶的磷酸化，使细胞难以响应激活。这项研究的发现对开发新的慢性HBV感染治疗方法具有重要意义。论文解析了肝脏微环境如何抑制HBV特异性CD8 T细胞的激活和效应功能，为治疗干预提供了潜在的靶点。
总之，这项研究为免疫系统与慢性HBV感染之间复杂的相互作用提供了一个新的视角。作者强调了在设计未来免疫治疗策略时考虑肝脏微环境的重要性，并为研究慢性HBV感染的发病机制开辟了新的途径。
